La transcripción de la ARN polimerasa III en la salud y la enfermedad

Nuestro laboratorio estudia la transcripción génica por la ARN polimerasa (Pol) III y el impacto funcional de este sistema en procesos normales y patológicos. Los productos de la transcripción de la Pol III son pequeños ARN no codificantes con diversas funciones en expansión en las células eucariotas. Estos incluyen ARN esenciales para el crecimiento celular, con funciones en la síntesis de proteínas, y moléculas que participan en el procesamiento del ARN, la secreción de proteínas y diversas funciones reguladoras. La correcta regulación de la transcripción de la Pol III es crucial para un crecimiento equilibrado, y su desregulación es clave en la transformación celular y la tumorogénesis. Por estas razones, gran parte de nuestra investigación se ha centrado en la proteína Maf1, un regulador negativo maestro de la transcripción de la Pol III, y su regulación por vías de señalización de nutrientes y estrés que controlan la síntesis de ribosomas y ARNt. Nuestros programas abarcan genética, biología molecular, bioquímica, metabolismo y biología estructural, y utilizan levaduras y ratones en gemación como modelos experimentales. A continuación, se destacan dos áreas de concentración importantes.

Mecanismos de resistencia a la obesidad en Maf1 Ratones knockout
Ratones con un knock out de cuerpo entero Maf1 Son resistentes a la obesidad inducida por la dieta y presentan una mayor longevidad. La resistencia a la obesidad en estos ratones se asocia con un mayor gasto energético y una ineficiencia metabólica. Nuestra comprensión actual del mecanismo de estos fenotipos se basa en una novedosa hipótesis del ciclo inútil del ARN, según la cual la transcripción desregulada de Pol III actúa como un sumidero de energía, consumiendo nucleótidos de alto coste energético en la síntesis desperdiciada de ARN que no se acumula y se degrada en su mayor parte. La investigación actual sobre este modelo único se centra en comprender los cambios moleculares y metabólicos globales (de todo el cuerpo) y específicos de cada célula que aumentan el gasto energético y contribuyen al fenotipo delgado. También estamos explorando la posibilidad de que MAF1 pueda utilizarse terapéuticamente para tratar la obesidad y mejorar la longevidad.

Mecanismos de neurodegeneración en la leucodistrofia relacionada con Pol III
La leucodistrofia relacionada con Pol III se identificó recientemente como una enfermedad neurodegenerativa de herencia genética. La forma de inicio temprano de la enfermedad se manifiesta en niños con un deterioro progresivo de la función motora, regresión cognitiva y discapacidad intelectual, con características neurológicas y no neurológicas variables. Hemos desarrollado un modelo murino de esta enfermedad y hemos caracterizado numerosos fenotipos conductuales y neuropatológicos. Nuestra investigación busca comprender los mecanismos de patogénesis en diferentes poblaciones de células neuronales y su base molecular. El trabajo se centra actualmente en el linaje de los oligodendrocitos, ya que la hipomielinización es un rasgo distintivo de la enfermedad tanto en pacientes como en ratones.

Referencias seleccionadas

Lee, J., Moir, RD, McIntosh, K y Willis, IM (2012) La señalización TOR regula la síntesis de ribosomas y ARNt a través de las quinasas de la familia LAMMER y GSK-3. Mol. Cell . 45, 836-843.

Moir, RD y Willis, IM (2013) Regulación de la transcripción de Pol III por vías de señalización de nutrientes y estrés. Biochim. Biophys . Acta 1829, 361-375.

Sanchez-Casalongue ME, Lee J, Diamond A, Shuldiner S, et al., (2015) Fosforilación diferencial de una subunidad reguladora de la proteína quinasa CK2 por señalización del complejo TOR 1 y la quinasa similar a Cdc Kns1. J Biol Chem . 290, 7221-7233

Lee J, Moir RD y Willis IM. (2015) Fosforilación diferencial de la ARN polimerasa III y el factor de iniciación TFIIIB en Saccharomyces cerevisiae. PLoS One 10, e0127225.

Bonhoure N, Byrnes A, Moir RD, Hodroj W, et al., (2015) La pérdida del represor MAF1 de la ARN polimerasa III confiere resistencia a la obesidad. Genes y desarrollo . 29, 934-947.

Willis IM y Moir RD. (2018) Señalización hacia y desde la maquinaria de transcripción y procesamiento de la ARN polimerasa III. Ann. Rev. Biochem . 87, 75-100.

Willis IM, Moir RD y Hernandez, N. (2018) Programación metabólica de un fenotipo delgado mediante la desregulación de la ARN polimerasa III. Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 115, 12182-12187.

Vorländer MK, Baudin F, Moir RD, Wetzel R, et al., (2020) Base estructural de la represión de la transcripción de la ARN polimerasa III por Maf1. Nat. Struct. Mol. Biol . 27, 229-232.

Bonhoure N, Praz V, Moir RD, Willemin G, et al., (2020) MAF1 es un represor crónico de la transcripción de la ARN polimerasa III en el ratón. Sci. Rep . 10, 11956.