Regulación celular por ensamblaje y asociación macromolecular reversible
La biología es un proceso dinámico. Entre la gran variedad de reacciones de asociación reversibles que constituyen la vida, las moléculas pequeñas se unen a las proteínas, las proteínas se autoasocian y se unen a otras proteínas y los ácidos nucleicos, y los ácidos nucleicos se pliegan y se unen entre sí en elaboradas cascadas de procesamiento, señalización y regulación. Lo que tienen en común estos procesos es la química física que subyace a estas interacciones. Por ejemplo, las interacciones electrostáticas median tanto la unión de las proteínas al ADN como el plegamiento del ARN. Las proteínas que imitan el carácter electrostático del ADN pueden regular competitivamente la unión del ADN por otras proteínas. Nuestro laboratorio busca respuestas a preguntas relacionadas con las relaciones estructura-función que rigen la función macromolecular combinando el análisis cuantitativo con enfoques innovadores.
- El tema programático más antiguo de nuestro laboratorio es el estudio de los mecanismos por los cuales las proteínas reconocen y se unen a secuencias específicas de ADN. Hemos centrado nuestra atención en las proteínas involucradas en la regulación epigenética explorando la biofísica de una proteína de regulación epigenética que se une a metil-CpG, MeCP2, cuya alteración es una causa del trastorno neurológico llamado síndrome de Rett.
- Nuestro interés en la estructura y el plegamiento del ARN nos ha llevado a explorar el empaquetamiento y la administración de terapias de ARN. Estamos utilizando un método biofísico que cuantifica el tamaño y la densidad de los vehículos de administración de ARN para respaldar su uso como terapias novedosas.
- Hemos desarrollado y utilizamos un método de alto rendimiento para mapear las interacciones proteína-proteína utilizando la oxidación de la cadena lateral de aminoácidos por el radical hidroxilo para medir la accesibilidad del solvente como una herramienta para mapear las interfaces moleculares de los complejos reguladores y las terapias proteicas.
Publicaciones representativas
Wang, Q., Aleshintsev, A., Bolton, D., Zhuang, J., Brenowitz, M., Gupta R., Ca(II) y Zn(II) cooperan para modular la estructura y el autoensamblaje de S100A12 (2019) Biochemistry 58(17), 2269-2281
Warren, C., Matsui, T., Karp., JM, Onikubo, T., Cahill, S., Brenowitz, M., Cowburn, D., Girvin, M. y Shechter, D. (2017) La unión y liberación de histonas por la chaperona nucleoplasmina está controlada por dinámica intramolecular, Nature Communications, 8(1), 2215
Khrapunov, S., Tao, Y., Cheng, H., Padlan, C., Harris, R., Galanopoulou, AS, Greally, JM, Girvin, ME, Brenowitz, M. (2016) La cooperatividad de unión de MeCP2 inhibe el reconocimiento específico de la modificación del ADN Biochemistry . 55(31), 4275 - 85 Epub 28 de julio de 2016
Leser, M., Pegan, J., El Makkaoui, M., Schlatterer, JC, Khine, M., Law, M. y Brenowitz, M. (2015) Huella proteica mediante laminado retráctil de pirita, Lab on a Chip 15(7), 1646 – 50
LoPiccolo, J., Kim, SJ, Shi, Y., Wu, B., Wu, H., Chait, BT, Singer, RH, Sali, A., Brenowitz, M., Bresnick, AR, Backer, JM (2015) Ensamblaje y arquitectura molecular del homodímero de la fosfoinosítido 3-quinasa p85α, J Biological Chemistry 290(51), 30,390-30,405
