Dr. Chaim Putterman

Chaim Putterman, MD - Resumen del programa de investigación y objetivos

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica prototípica, caracterizada por la presencia de numerosos autoanticuerpos y la afectación de múltiples sistemas orgánicos. La inflamación de los riñones, o nefritis lúpica, aparece en hasta el 50% de los pacientes con lupus durante el curso de su enfermedad. A pesar del tratamiento médico, la morbilidad y la mortalidad por enfermedad renal son demasiado comunes en pacientes con lupus, con informes de supervivencia renal a 5 años que varían entre el 46 y el 95%. Los aumentos generales en la incidencia del lupus y en el número de muertes por la enfermedad notificados en los Estados Unidos son razones adicionales de gran preocupación para los médicos e investigadores por igual. Lamentablemente, los grandes avances en la comprensión del lupus y el advenimiento de nuevas terapias "biológicas" en el campo de la reumatología aún no se han traducido en beneficios mensurables para la mayoría de los pacientes con LES. Los tratamientos actuales, aunque efectivos, solo controlan la actividad de la enfermedad, pero no son curativos. Además, las modalidades terapéuticas que se emplean actualmente para el tratamiento de pacientes con lupus no son específicas y, por lo general, afectan a las células normales que son esenciales para la defensa contra patógenos extraños, además de suprimir las células B autorreactivas relevantes para la enfermedad. No obstante, el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno aún pueden mejorar significativamente el pronóstico a largo plazo.
 
Los anticuerpos anti-ADN de doble cadena (ds) son un sello serológico distintivo de los pacientes con LES. En los últimos años ha quedado cada vez más claro que los anticuerpos anti-dsADN no sólo son un marcador diagnóstico importante para el lupus, sino que estos autoanticuerpos también son fundamentales en la patogenia de la nefritis lúpica. Sin embargo, los mecanismos por los cuales los anticuerpos anti-dsADN inducen daño renal no se comprenden por completo. Se ha sugerido que los anticuerpos anti-dsADN se unen al ADN en la circulación seguido de un depósito no específico de estos complejos inmunes en el riñón, o que los complejos inmunes in situ se forman en el riñón mediante la unión de los anticuerpos anti-dsADN a los antígenos nucleares depositados en la membrana basal glomerular. Alternativamente, algunos anticuerpos anti-dsADN pueden causar daño al penetrar en células vivas y afectar las vías metabólicas. Finalmente, nosotros y otros hemos generado evidencia que sugiere fuertemente que al menos algunos anticuerpos anti-dsADN son patógenos no en virtud de su afinidad por el ADN, sino más bien por reactividad cruzada directa con el antígeno renal.
 
Uno de los principales objetivos a largo plazo del laboratorio es estudiar la patogenicidad renal de los anticuerpos anti-dsADN. Estamos determinando el antígeno renal de reactividad cruzada unido a los anticuerpos anti-ADN en el lupus humano y en modelos murinos de la enfermedad para entender qué determina el potencial nefritogénico de estos anticuerpos. Hemos logrado un progreso significativo en la definición de un antígeno renal unido a los anticuerpos anti-ADN de reactividad cruzada. Descubrimos que la a-actinina es un objetivo de reactividad cruzada importante para la respuesta de anticuerpos anti-dsADN en el lupus murino, y que tanto los anticuerpos anti-dsADN monoclonales como los policlonales humanos se unen también a la a-actinina. En los estudios actuales, estamos investigando si la a-actinina puede servir no solo como objetivo sino también como desencadenante antigénico de los anticuerpos anti-ADN, si los anticuerpos anti-a-actinina están asociados con características específicas de la enfermedad (análisis de cohortes de pacientes) y cuál podría ser el mecanismo por el cual estos anticuerpos inducen daño en las células renales (enfoques proteómicos y de microarrays). Comprender la patogenicidad renal de los anticuerpos anti-dsADN con reactividad cruzada mediante la identificación del antígeno diana de estos anticuerpos en el riñón mejoraría nuestra comprensión de una manifestación clave del lupus y facilitaría el desarrollo de herramientas serológicas para predecir mejor el inicio y la gravedad de la afectación renal en pacientes con LES. Además, la identificación del antígeno desencadenante y/o diana en el lupus nos permitirá desarrollar nuevos enfoques para el tratamiento del lupus, al bloquear los efectos de los anticuerpos anti-ADN en los órganos diana o al hacer que las células B patógenas sean específicamente tolerantes.
 
Los miembros de la superfamilia de ligandos TNF están centralmente involucrados en las respuestas inmunes normales y en la patogénesis de los trastornos autoinmunes. En un segundo grupo de proyectos relacionados en el laboratorio, estamos investigando el papel de un miembro relativamente nuevo de la superfamilia TNF (TWEAK) y su receptor Fn14 en la patogénesis del lupus, específicamente la nefritis lúpica. Hemos demostrado que TWEAK induce un perfil proinflamatorio de citocinas y quimiocinas en las células epiteliales y mesangiales del riñón y, por lo tanto, contribuye a la afluencia de células inflamatorias observadas en las primeras etapas de la nefritis lúpica. La modulación de la vía TWEAK/Fn14 en el LES puede ser un objetivo importante para nuevas terapias para esta enfermedad. Además, estamos explorando el papel de TWEAK como un biomarcador de la actividad de la enfermedad en la nefritis lúpica. De hecho, un biomarcador sérico o urinario tendría un valor enorme para la atención del paciente, permitiendo un diagnóstico temprano y preciso y un tratamiento más preciso, sin la necesidad de una biopsia renal invasiva.