Yousin Suh, PhD

Genómica funcional del envejecimiento

Nuestro objetivo de investigación a largo plazo es Investigar los componentes genéticos del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el mismo mediante enfoques de genómica funcional. Nos centramos en la identificación de la variación de la secuencia génica, es decir, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en genes candidatos y la evaluación de su posible impacto funcional en los fenotipos relacionados con el envejecimiento. Los genes candidatos incluyen categorías de genes implicados en la modulación de causas comunes del envejecimiento, p. ej., producción de radicales libres, defensa antioxidante, mantenimiento del genoma y apoptosis, o vías más específicas implicadas en enfermedades específicas relacionadas con el envejecimiento, como el cáncer de mama. Cualquier variación genética que se encuentre significativamente asociada con uno o más fenotipos de envejecimiento definidos se investiga posteriormente en pruebas funcionales específicas, utilizando modelos in silico, modelos de cultivo celular in vitro y modelos murinos. Consideramos que la evaluación del impacto funcional de los haplotipos de SNP, es decir, la variación alélica causada por múltiples SNP en el mismo gen, en modelos in vitro y animales, es esencial para confirmar el vínculo entre el genotipo y el fenotipo en los estudios sobre el envejecimiento. Esto debería finalmente resultar en un enfoque integrado para estudiar la genética del envejecimiento a diferentes niveles que van desde los determinantes genéticos en forma de variaciones de la secuencia de ADN, a través de perfiles de expresión génica específicos del tipo de célula y tejido, a puntos finales moleculares y celulares en los tejidos, a los impactos en la calidad y duración de la esperanza de vida. Se espera que los resultados conduzcan a la identificación de vías funcionales que controlan los procesos básicos de envejecimiento y la aparición de enfermedades relacionadas con la edad. La comprensión del impacto funcional de la variación genética individual en el proceso de envejecimiento conducirá a una mejor comprensión de la variación fenotípica en las poblaciones humanas que envejecen, incluyendo la susceptibilidad a las enfermedades relacionadas con el envejecimiento y la longevidad excepcional. Es importante destacar que ayudará a cerrar la brecha de larga data entre la genética de poblaciones y la genética molecular del envejecimiento.

Actualmente se están llevando a cabo cuatro estudios multidisciplinarios sistemáticos. En primer lugar, hemos iniciado un estudio de asociación poblacional para evaluar las correlaciones genotipo-fenotipo de los genes de mantenimiento del genoma en una cohorte de cáncer de mama. Nos centramos en el supresor tumoral BRCA1, que participa en la reparación de roturas de doble cadena con amplios efectos sobre la fisiología celular y la estabilidad genómica. Mediante un método de cribado exhaustivo, determinamos los haplotipos de BRCA1 y sus frecuencias en un total de 1312 pacientes con cáncer de mama de diferentes orígenes étnicos o geográficos. Al comparar los patrones de haplotipos de BRCA1 entre casos y controles, Demostramos el enriquecimiento de especies raras. Haplotipos en pacientes con cáncer de mama en comparación con controles sanos. Actualmente, estamos probando nuestra hipótesis de que estas combinaciones raras de SNP comunes dan lugar a variantes del gen BRCA1 con una función subóptima de los productos génicos codificados, lo que puede conducir a la susceptibilidad al cáncer de mama. En segundo lugar, utilizando un estudio longitudinal de la cohorte de envejecimiento de 619 estadounidenses de origen mexicano y 459 estadounidenses de origen europeo, estamos probando la hipótesis de que la variación genética en loci involucrados en los mecanismos de mantenimiento del genoma (p. ej., reparación del ADN, defensa antioxidante, control del ciclo celular y apoptosis) puede estar relacionada con las diferencias individuales en la tasa y gravedad de los fenotipos relacionados con el envejecimiento. Los ensayos funcionales de variantes genéticas alélicas asociadas positivamente con fenotipos proporcionarán información sobre la importancia biológica del mantenimiento del genoma en el envejecimiento. Tercero, Nos centramos en la identificación de haplotipos SNP funcionales de genes implicados en la vía de la hormona del crecimiento/factor de crecimiento similar a la insulina-1 (GH/IGF-1). Es bien sabido que la regulación negativa de la vía GH/IGF-1 prolonga la esperanza de vida en organismos modelo que van desde gusanos y moscas hasta ratones. Estamos investigando si esta vía evolutivamente conservada juega un papel en la longevidad humana utilizando cohortes centenarias judías asquenazíes. Nuestros resultados del análisis genético y bioquímico indican que las mutaciones con pérdida parcial de función en genes que actúan en la vía GH/IGF están sobrerrepresentadas en los centenarios en comparación con los controles, lo que constituye la evidencia más sólida hasta la fecha de la función de esta vía en la modulación de la longevidad humana. En cuarto lugar, Estamos estudiando modelos murinos que presentan variaciones genéticas humanas en la reparación del ADN y el mantenimiento del genoma, y que, como consecuencia, manifiestan fenotipos de envejecimiento prematuro. Los resultados del análisis del transcriptoma delinean una compleja red genética de respuestas celulares al daño endógeno del ADN y sugieren que este es el causante de los fenotipos de envejecimiento prematuro en estos ratones.

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