PhD Jeffrey E. Pessin

El laboratorio de Pessin está analizando la señalización de la insulina a nivel molecular, la regulación de la captación y el metabolismo de la glucosa a nivel celular y molecular, y los sistemas integradores del metabolismo en estados normales y fisiopatológicos en modelos genéticos de roedores. Nuestros esfuerzos se han centrado en tres aspectos principales de la señalización de la insulina y la sensibilidad a la insulina. Estas áreas incluyen los mecanismos moleculares de la inflamación del tejido adiposo que conduce a la fibrosis y la muerte celular programada, la regulación de la señalización de insulina/nutriebt en la regulación de la gluconeogénesis y lipogénesis hepáticas y su desregulación en estados de resistencia a la insulina.

Un proyecto de laboratorio importante es la investigación de las células progenitoras de los adipocitos, la muerte celular programada de los adipocitos y la fibrosis del tejido adiposo inducida por una alimentación rica en grasas. En estos estudios, hemos utilizado una variedad de enfoques experimentales, incluidos ratones modificados genéticamente, análisis de clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) y clasificación a lo largo de RNA-Seq y RNA-Seq de núcleo único. En estos análisis, aislamos una variedad de tipos de células inflamatorias específicas dentro del tejido adiposo y hemos hecho un uso extensivo de la tecnología RNAseq para caracterizar los perfiles de expresión de estos diversos subconjuntos de células. Este enfoque nos ha permitido desarrollar una comprensión funcional de la interacción de señalización entre los tipos de células inmunitarias del tejido adiposo para determinar el papel específico que desempeña cada célula en la respuesta inflamatoria. En colaboración con el laboratorio de Kosaku Shinoda, estamos explorando la relación entre el metabolismo, la autofagia y el equilibrio energético en la determinación del linaje de los adipocitos (marrón, beige y blanco) como un posible enfoque terapéutico tanto para la diabetes como para la obesidad.

Un segundo proyecto de laboratorio importante se basa en nuestros recientes hallazgos en colaboración con el laboratorio de Fajun Yang, que indican que en estado posprandial, el complejo CDK8/CycC fosforila directamente la forma nuclear de SREBP-1c, lo que induce una ubiquitinación mediada por la ligasa E3 y una degradación mediada por el proteasoma de SREBP-1c. Este proceso es uno de los varios que se requieren para mantener SREBP1-c nuclear a niveles muy bajos, lo que suprime la expresión génica lipogénica y la lipogénesis. Sin embargo, en estado posprandial, las proteínas CDK8/CycC se regulan a la baja rápidamente a través de una vía dependiente de mTORC1, lo que conduce a una mayor estabilidad de SREBP-1c y una mayor expresión génica lipogénica y lipogénesis. Durante los últimos dos años, hemos desarrollado un sólido equipo de investigación, varios modelos genéticos de ratón clave, muestras de biopsia hepática humana y enfoques basados en células para investigar la regulación de la gluconeogénesis y la lipogénesis hepáticas en estados normales y fisiopatológicos de resistencia a la insulina, obesidad y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NFALD). En estos enfoques, realizamos varias tecnologías de secuenciación de ADN de alto rendimiento (es decir: RNA-seq, RNA-seq de célula única, ChIP-seq, captura de conformación de ADN tridimensional (Hi-C) que se utilizan para evaluar directamente la base epigenética de la función metabólica hepática normal y patológica.

También hemos iniciado nuevos estudios para examinar el desarrollo de la insuficiencia cardíaca en la miocardiopatía diabética. Nuevos datos del laboratorio indican que el aumento de la tasa glucolítica en los cardiomiocitos protege notablemente al corazón del infarto de miocardio. En colaboración con el laboratorio de Gaetano Santulli, estamos examinando la base mecanicista de esta nueva observación como un medio para prevenir específicamente el daño y la insuficiencia cardíaca que se producen progresivamente después del infarto de miocardio.

El módulo quinasa del complejo mediador es necesario para la regulación de los niveles de glucógeno hepático por fructosa a través de la inducción de la subunidad catalítica de la glucosa-6-fosfatasa (G6pc).

Youn DY, Xiaoli AM, Zong H, Okada J, Liu L, Pessin J, Pessin JE, Yang F.Mol Metab. 2021 junio;48:101227. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101227. Publicación electrónica 31 de marzo de 2021. PMID: 33812059

La conversión del inhibidor de muerte ARC en un asesino activa la muerte de las células β pancreáticas en la diabetes.

McKimpson WM, Chen Y, Irving JA, Zheng M, Weinberger J, Tan WLW, Tiang Z, Jagger AM, Chua SC Jr, Pessin JE, Foo RS, Lomas DA, Kitsis RN.Dev Cell. 22 de marzo de 2021;56(6):747-760.e6. doi: 10.1016/j.devcel.2021.02.011. Publicación electrónica 4 de marzo de 2021. PMID: 33667344

La vía de autofagia ATG16L1 regula los niveles de proteína BAX y la muerte celular programada.

Chen F, Amgalan D, Kitsis RN, Pessin JE, Feng D.J Biol Chem. 30 de octubre de 2020;295(44):15045-15053. doi: 10.1074/jbc.RA120.013999. Publicación electrónica 26 de agosto de 2020. PMID: 32848017

El impacto de la genómica unicelular en la investigación del tejido adiposo.

Deutsch A, Feng D, Pessin JE, Shinoda K.Int J Mol Sci. 5 de julio de 2020;21(13):4773. doi: 10.3390/ijms21134773.PMID: 32635651

FAM83G es un nuevo inductor de apoptosis.

Okada J, Sunaga N, Yamada E, Saito T, Ozawa A, Nakajima Y, Okada K, Pessin JE, Okada S, Yamada M.Moléculas. 18 de junio de 2020;25(12):2810. doi: 10.3390/molecules25122810.PMID: 32570757

La regulación de la expresión genética durante el ciclo de ayuno-alimentación del hígado muestra especificidad de la cepa de ratón.

Chi Y, Youn DY, Xiaoli AM, Liu L, Pessin JB, Yang F, Pessin JE.J Biol Chem. 10 de abril de 2020;295(15):4809-4821. doi: 10.1074/jbc.RA119.012349. Publicación electrónica 19 de febrero de 2020. PMID: 32075912

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El agotamiento de SNAP23 permite una mayor formación de excitosomas del canal de calcio/SNAP25 para aumentar la exocitosis de insulina en la diabetes tipo 2.

Liang T, Qin T, Kang F, Kang Y, Xie L, Zhu D, Dolai S, Greitzer-Antes D, Baker RK, Feng D, Tuduri E, Ostenson CG, Kieffer TJ, Banks K, Pessin JE, Gaisano HY.JCI Insight. 13 de febrero de 2020;5(3):e129694. doi: 10.1172/jci.insight.129694.PMID: 32051343

La dapagliflozina inhibe la adhesión celular al colágeno I y IV y aumenta la escisión proteolítica del ectodominio de DDR1 al aumentar la actividad de ADAM10.

Okada J, Yamada E, Saito T, Yokoo H, Osaki A, Shimoda Y, Ozawa A, Nakajima Y, Pessin JE, Okada S, Yamada M.Moléculas. 23 de enero de 2020;25(3):495. doi: 10.3390/molecules25030495.PMID: 31979355