PhD Anne Muesch

Estamos dilucidando los mecanismos moleculares que determinan la morfología y la polaridad de las células epiteliales.

En concreto, abordamos una cuestión clave aún no resuelta en el desarrollo y la regeneración hepática tras una lesión: cómo las células epiteliales parenquimatosas del hígado, los hepatocitos, adquieren una arquitectura epitelial única entre los epitelios y perfectamente adaptada a sus funciones. A diferencia de la mayoría de los epitelios, que se organizan como conductos monocapa o acinos, los hepatocitos se disponen en cordones alineados a lo largo de vasos sanguíneos fenestrados a ambos lados, con una red luminal de tipo capilar (canalículos biliares) que los interconecta. Esta organización facilita su extenso intercambio molecular bidireccional con la sangre, a la vez que permite la excreción de ácidos biliares a los canalículos biliares. El origen de este notable fenotipo de polaridad hepatocítica ha permanecido en gran medida desconocido.

Para abordar esta cuestión, generamos una nueva línea celular en la que la polaridad puede cambiar de ductal a hepatocítica. Esta herramienta nos permitió identificar la señalización de la matriz extracelular (MEC) y de la adhesión intercelular como determinantes críticos para la decisión de polaridad hepatocítica o ductal. Actualmente, estamos dilucidando, en cultivos primarios de hepatocitos, los mecanismos que subyacen a la función de estos sistemas de adhesión en la formación de canalículos biliares.

El fenotipo de polaridad único de los hepatocitos se acompaña de una organización singular de sus itinerarios de tráfico biosintético de proteínas, las vías por las cuales las proteínas apicales y basolaterales se transportan a sus respectivos dominios de superficie. Investigamos la base molecular de la orientación específica de las proteínas apicales en los hepatocitos hacia sus dominios canaliculares biliares, con el objetivo de comprender si los itinerarios de tráfico hepatocítico y la morfología son dependientes entre sí.

Publicaciones seleccionadas:

Lázaro-Diéguez F, Müsch A. (2022). Imágenes de células vivas del transporte de proteínas biosintéticas en Hepatocitos. En: Tanimizu, N. (eds.) Hepatocitos. Métodos en Biología Molecular, vol. 2544. Humana, Nueva York, Nueva York. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2557-6_10

Lázaro-Diéguez F, Müsch A. La baja actividad de Rho en los hepatocitos impide la carga apical de la basolateral. Separación durante el transporte trans-Golgi a la superficie. Tráfico, mayo de 2020;21(5):364-374

Lázaro-Diéguez F, Müsch A . “ La adhesión célula-célula explica la diferente orientación de las divisiones celulares columnares y hepatocíticas”, J Cell Biol. 2017 216(11):3847-3859.

Treyer, A., Pujato, M., Pechuan, X. y Müsch, A. “Clasificación iterativa de la carga apical y basolateral en células MDCK”. Mol. Biol. Cell 2016 27(14):2259-71

Lázaro-Diéguez F, Ispolatov I, Müsch A. La forma celular influye en la posición del huso mitótico respecto al sustrato. Mol Biol. Cell, 2015, 1 de abril;26(7):1286-95

Lazaro-Dieguez, F. Cohen D., Fernandez D., Louis Hodgson, S. van IJzendoorn y Müsch, A. “Par1b vincula la polaridad del lumen con el posicionamiento de LGN/NuMA para distintos fenotipos de división celular epitelial”, (2013) J Cell Biol. 203(2): 251-64

Ispolatov I, Müsch, A. "Un modelo para la autoorganización del flujo vesicular y la distribución de proteínas en el aparato de Golgi", (2013), PLOS Computational Biology, jul;9(7):e1003125. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003125

Cohen D., Fernandez D., Lazaro-Dieguez, F. y Anne Müsch . “La serina/treonina quinasa Par1b regula la polaridad del lumen epitelial mediante la señalización celular-ECM mediada por IRSp53”, (2011) J Cell Biol. 192, 525-540.

Cohen, D., Rodriguez-Boulan, E. y Müsch, A. (2004). "Par-1 promueve un modo hepático de tráfico de proteínas apicales en células MDCK". PNAS 101, 13792-97.

Cohen, D., Brennwald, P.J., Rodriguez-Boulan, E. y Müsch, A. (2004). "El PAR-1 de mamíferos determina la polaridad del lumen epitelial mediante la organización del citoesqueleto de microtúbulos". Journal Cell Biology, 164, 717-727.

Zamperone A, Cohen D, Stein M, Viard C, Müsch A. La inhibición de la quinasa reguladora de polaridad PAR1b contribuye a las roturas de doble cadena del ADN causadas por Helicobacter pylori en células gástricas. Cell Cycle. Febrero de 2019;18(3):299-311.

Mishra JP Cohen D, Zamperone A, Nesic D, Muesch A, Stein M. La CagA de Helicobacter pylori interactúa con la serina-treonina quinasa PRK2 y la inhibe. Microbiología celular. 2015; 17(11):1670-82.

Zaher Zeaiter, David Cohen, Anne Müsch, Fabio Bagnoli, Antonello Covacci y Markus Stein (2008) "El análisis de las membranas resistentes a los detergentes de las células de adenocarcinoma gástrico infectadas por Helicobacter pylori revela un papel para MARK2/Par1b en la alteración de la polaridad celular mediada por CagA", J Cellular Microbiology, 10, 781-94.

Reseñas y capítulos de libros:

Müsch A. y Arias I “Polaridad superficial de los hepatoytes” en: TEl hígado: Biología y Patobiología, sexta edición, Edts: Arias et al., 2020 ISBN impreso: 9781119436829 Wiley &Sons Ltd

Müsch, A. 2018. De un progenitor común a fenotipos epiteliales hepáticos distintos. Opinión actual en biología celular . 54:18-23.

Müsch, A. Transporte vesicular en las vías secretoras y endocíticas, libro electrónico de la serie Colloquim sobre los componentes básicos de la célula: Estructura y función celular. Morgan & Claypool Life Sciences, septiembre de 2014, 125 páginas (doi:10.4199/C0011ED1V01Y201407BBC008).

Müsch, A. “El fenotipo de polaridad única de los hepatocitos” Exp. Cell Research 2014. 328(2):276-83.

Treyer A., Müsch, A. “Polaridad de los hepaticitos”, (2013) Fisiología integral, 3, 243-87.

Rodriguez-Boulan, E., Kreitzer G y Müsch, A. (2005) "Clasificación de proteínas y tráfico post-Golgi en epitelios". Nature Reviews Molecular Cell Biology, 6, 233-47

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