Dr. Jan Vijg

La inestabilidad del genoma en el envejecimiento y la enfermedad

La inestabilidad del genoma, es decir, la tendencia del genoma a adquirir mutaciones y epimutaciones, es la base de las enfermedades genéticas humanas, contribuye causalmente al cáncer y también se la ha relacionado con el envejecimiento y con enfermedades degenerativas relacionadas con la edad distintas del cáncer. Se sabe poco sobre los mecanismos que dan lugar a cambios espontáneos en el genoma o el epigenoma y cómo esto puede conducir, en las células somáticas, a un mayor riesgo de cáncer y a la pérdida de la función de los órganos y tejidos con la edad. Estudiamos la inestabilidad del genoma y del epigenoma en función de la edad en varios organismos modelo, incluidos el ratón y la mosca de la fruta, y sus consecuencias en términos de alteraciones en los patrones específicos de tejido de la regulación genética.

En el pasado, desarrollamos sistemas de reporteros transgénicos en ratones y moscas de la fruta, lo que nos permitió determinar frecuencias específicas de tejido de varias formas de inestabilidad genómica, por ejemplo, mutaciones puntuales, deleciones, translocaciones. Al cruzar los animales reporteros mutacionales con mutantes que albergan defectos específicos en varias vías de mantenimiento del genoma, se evalúa la relevancia de estas vías para la acumulación de formas específicas de inestabilidad genómica, en relación con la fisiopatología del envejecimiento. De manera similar, al utilizar enfoques de knockdown, evaluamos el efecto de genes específicos implicados en la longevidad y el envejecimiento saludable, por ejemplo, SOD, FOXO, SIR2, sobre la integridad del genoma.

Actualmente nos centramos en la genómica de células individuales para evaluar las frecuencias y los espectros de mutación en los tejidos humanos durante el envejecimiento. Para comprender mejor las posibles consecuencias funcionales de las mutaciones somáticas aleatorias, utilizamos ensayos multiómicos de células individuales para vincular mutaciones específicas con el punto final de la transcripción y la traducción.

Proyectos

Proyecto del programa NIH

Gente

• Yolanda Blake
• Sol de Shixiang
• Lee Moonsook
• Huang Zhenqiu
• Alex Maslov
• Johanna Heid
• Rey Yujue
• Julián Gingold
• Olivia Alberto
• Ronald Cutler

Bahar R, Hartmann CH, Rodriguez KA, Denny AD, Busuttil RA, Dollé MET, Calder RB, Chisholm GB, Pollock BH, Klein CA, Vijg J. Aumento de la variación entre células en la expresión genética en el corazón de ratón que envejece. Naturaleza 2006;441:1011-1014.

Vijg J, Campisi J. Rompecabezas, promesas y una cura para el envejecimiento. Naturaleza 2008;454: 1065.
White RR, Milholland B, de Bruin A, Curran S, Laberge RM, van Steeg H, Campisi J, Maslov AY, Vijg J. La inducción controlada de roturas de doble cadena de ADN en el hígado de ratón induce características del envejecimiento tisular. Nat Commun. 2015;6:6790.

Gravina S, Dong X, Yu B, Vijg J. La secuenciación unicelular de bisulfito revela una amplia heterogeneidad en el metiloma hepático de ratón. Genome Biol. 2016;17:150.

Dong X, Milholland B, Vijg J. Evidencia de un límite en la esperanza de vida humana. Nature 2016; 538:257–259. PMID:27706136.

Dong X, Zhang L, Milholland B, Lee M, Maslov AY, Wang T, Vijg J. Identificación precisa de variantes de un solo nucleótido en células individuales amplificadas por el genoma completo. Nat Methods 2017;14:491-493. PMC5408311

Zhang L, Dong X, Lee M, Maslov AY, Wang T, Vijg J. La secuenciación del genoma completo de células individuales revela el panorama funcional de las mutaciones somáticas en los linfocitos B a lo largo de la vida humana. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116:9014-9019. PMC650011

Brazhnik K, Sun S, Alani O, Kinkhabwala M, Wolkoff AW, Maslov AY, Dong X, Vijg J. El análisis de células individuales revela diferentes perfiles de mutación somática relacionados con la edad entre células madre y células diferenciadas en el hígado humano. Sci Adv. 2020;6:eaax2659. PMC6994209

Vijg J, Dong X. Mecanismos patogénicos de mutación somática y mosaicismo genómico en el envejecimiento. Cell 2020;18:12-23.

Zhang L, Dong X, Tian X, Lee M, Ablaeva J, Firsanov D, Lee SG, Maslov AY, Gladyshev VN, Seluanov A, Gorbunova V, Vijg J. Mantenimiento de la integridad de la secuencia genómica en especies de roedores de vida corta y larga. Sci Adv 2021;7:eabj3284. PMC8550225

Huang Z, Sun S, Lee M, Maslov AY, Shi M, Waldman S, Marsh A, Siddiqui T, Dong X, Peter Y, Sadoughi A, Shah C, Ye K, Spivack SD, Vijg J. Análisis unicelular de mutaciones somáticas en células epiteliales bronquiales humanas en relación con el envejecimiento y el tabaquismo. Nat. Genet. 2022;54:492-498.