PhD David Shechter

Descifrando cómo las modificaciones de proteínas regulan la cromatina y el ARN para controlar la expresión genética en el cáncer, el envejecimiento y la neurodegeneración.

The Shechter Lab investigates how chemical modifications of proteins regulate gene expression by coordinating chromatin dynamics, RNA transcription, and RNA processing. We are driven by a deep curiosity for fundamental molecular mechanisms and aim to uncover principles that link gene regulation to disease contexts—including cancer, aging, and neurodegeneration.

Our work focuses on post-translational modifications (PTMs)—particularly arginine methylation and glutamylation—that alter the behavior of intrinsically disordered regions (IDRs) in RNA-binding proteins (RBPs) and chromatin regulators. These PTMs modulate protein-protein and protein-RNA interactions, influencing transcription, RNA metabolism, and biomolecular condensate formation.

We have long studied PRMT1 and PRMT5, which catalyze arginine methylation to regulate RBP function and RNA processing events such as splicing and nuclear export. In amyotrophic lateral sclerosis (ALS), we are investigating how arginine methylation governs stress granules, phase-separated condensates, and nucleocytoplasmic transport—and how PRMTs may be targeted for therapeutic intervention.

Paralelamente, estamos definiendo las funciones nucleares de la glutamato-glutamilación, mediada por TTLL4, que modifica proteínas ácidas asociadas a la cromatina, como las chaperonas de histonas. Esta vía se perfila como un factor clave en la leucemia mieloide aguda (LMA), en particular en células que expresan mutaciones en NPM1c, donde la arquitectura alterada de la cromatina impulsa los programas transcripcionales oncogénicos.

También estamos examinando la glicina N-metiltransferasa (GNMT), una metiltransferasa de molécula pequeña que conecta el metabolismo de un carbono con la regulación genética, con implicaciones para el envejecimiento y el control metabólico de las vías epigenéticas.

Using biochemistry, structural biology, functional genomics, and cellular models, we aim to define how these regulatory systems operate at molecular and systems levels—and how their dysregulation creates vulnerabilities that may be leveraged for therapeutic discovery.

1. Joseph D. DeAngelo, Maxim I. Maron, Jacob S. Roth, Aliza M. Silverstein, Varun Gupta, Stephanie Stransky, Joel Basken, Joey Azofeifa, Simone Sidoli, Matthew J. Gamble, David Shechter . La metilación de SNRPB por PRMT5 promueve el escape productivo de la cromatina del ARNm. bioRxiv 2024 .08.09.607355
2. Benjamin M. Lorton, Christopher Warren, Humaira Ilyas, Prithviraj Nandigrami, Subray Hegde, Sean Cahill, Stephanie M. Lehman, Jeffrey Shabanowitz, Donald F. Hunt, Andras Fiser, David Cowburn, David Shechter . La glutamilación de las regiones ácidas desordenadas de Npm2 y Nap1 aumenta el mimetismo del ADN y la eficiencia de las chaperonas de histonas . iScience 2024
3. Maxim I. Maron, Alyssa D. Casill, Varun Gupta, Jacob S. Roth, Simone Sidoli, Charles C. Query, Matthew J. Gamble, David Shechter . Las PRMT de tipo I y II regulan inversamente la detención postranscripcional de intrones mediante la metilación de Sm y CHTOP . eLife, 2022.
4. Maxim I. Maron, Stephanie M. Lehman, Sitaram Gayatri, Joseph D. DeAngelo, Subray Hegde, Benjamin M. Lorton, Yan Sun, Dina L. Bai, Simone Sidoli, Varun Gupta, Matthew R. Marunde, James R. Bone, Zu-Wen Sun, Mark T. Bedford, Jeffrey Shabanowitz, Hongshan Chen, Donald F. Hunt, David Shechter, Regulación transcriptómica y proteómica independiente por las metiltransferasas de las proteínas arginina de tipo I y II, iScience, Volumen 24, Número 9, 2021
5. Benjamin M. Lorton, Rajesh K. Harijan, Emmanuel S. Burgos, Jeffrey B. Bonanno, Steven C. Almo y David Shechter. Un interruptor binario de metilación de arginina en la histona H3 Arginina 2 regula su interacción con WDR5 . Bioquímica, junio de 2020 .
6. Christopher Warren, Tsutomu Matsui, Jerome Karp, Takashi Onikubo, Sean Cahil, Michael Brenowitz, David Cowburn, Mark Girvin y David Shechter . La regulación intramolecular dinámica de la chaperona de histonas nucleoplasmina controla la unión y liberación de histonas . Nature Communications, 2017.
7. Emmanuel S. Burgos, Ryan O. Walters, Derek M. Huffman y David Shechter. Caracterización simplificada de enzimas consumidoras de S-adenosil-L-metionina con EZ-MTasa de un solo paso: un ensayo acoplado universal y sencillo para entornos in vitro e in vivo . Chem. Sci., 2017
8. La arginina metiltransferasa PRMT5: múltiples funciones en el desarrollo, el cáncer y más allá. Nicole Stopa, Jocelyn Krebs, David Shechter. Ciencias de la Vida Celular y Molecular, 2015.