María Marianovich, PhD

Mecanismos que regulan el mantenimiento de nichos para células madre hematopoyéticas en el envejecimiento y el cáncer.

La producción de sangre durante toda la vida depende de la capacidad de las células madre hematopoyéticas (CMH) de autorrenovarse, diferenciarse y formar todos los linajes de células sanguíneas. Las CMH dependen de una estrecha interacción con su microambiente en la médula ósea (también denominado “nicho”) para preservar la inactividad y mantener una producción normal de sangre. Estas interacciones se basan en señales unidas a la membrana, secretadas localmente y/o de largo alcance producidas por una red compleja de vasos sanguíneos, fibras nerviosas simpáticas, células madre mesenquimales (CMM), células del estroma y células hematopoyéticas. El envejecimiento del sistema hematopoyético se asocia con una disminución dependiente de la edad en la función de las CMH que conduce a la expansión de células mieloides y una reducción en la producción linfoide que contribuyen al desarrollo de neoplasias malignas mieloides. Se han logrado muchos avances para descifrar los mecanismos intrínsecos que controlan el envejecimiento de las CMH. Sin embargo, la dependencia de la disfunción de las CMH del microambiente del envejecimiento sigue sin explorarse.

Nuestro interés es comprender los mecanismos que controlan el envejecimiento de nichos y contribuyen a la remodelación de nichos que sustentan la neoplasia mieloide y las células madre leucémicas (LSC). Utilizamos modelos genéticos rigurosos que se dirigen a diferentes constituyentes de nichos combinados con tecnología innovadora de imágenes 3D para detectar la distribución endógena de HSC en su microambiente nativo. Estos enfoques proporcionarán nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la disfunción de las células madre dependiente de la edad e identificarán factores que pueden ser abordados para desarrollar nuevas terapias para rejuvenecer los nichos de células madre.

Intereses principales del laboratorio:

Nervios simpáticos y señales adrenérgicas como reguladores de la homeostasis del nicho. Nuestro trabajo previo estableció que las señales del sistema nervioso simpático (SNS) controlan el envejecimiento hematopoyético y destacan los factores derivados del nicho como reguladores críticos de la longevidad de las HSC, cuyo rejuvenecimiento puede beneficiar directamente a las células madre envejecidas ( Maryanovich et al., Nature Medicine 2018 ). Los esfuerzos futuros están orientados a identificar objetivos aguas abajo del SNS que controlen el nicho y el envejecimiento de las HSC.

El papel de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en la remodelación de nichos para sustentar las neoplasias mieloides y las células madre leucémicas (LSC). Las neoplasias mieloides provocan alteraciones en el nicho de las HSC que promueven la expansión oncogénica y la erradicación de las células madre sanas. Se ha demostrado que el SNS protege contra la mieloproliferación, ya que la desnervación simpática o la eliminación de los receptores β-adrenérgicos aceleran el desarrollo de la enfermedad mieloproliferativa ( Hanoun et al., Cell Stem Cell 2014 ). Nuestro trabajo ha demostrado que las señales del SNS controlan la homeostasis de las ROS derivadas del nicho y que la progresión leucémica favorece un alto estrés oxidativo, lo que sugiere que las señales del SNS pueden mitigar los niveles de ROS en el microambiente de la médula ósea para proteger los nichos de las HSC durante la leucemogénesis.

Metabolismo del nicho de las HSC y su papel durante el envejecimiento y la leucemogénesis. Nuestro objetivo es determinar cómo el envejecimiento y la leucemogénesis afectan la actividad metabólica de los constituyentes del nicho y perturban su capacidad para sustentar la hematopoyesis. Investigaremos el papel del SNS en el control del metabolismo de las células del nicho y si la alteración de la actividad metabólica en el nicho puede deteriorar tanto su estructura como su función para facilitar el envejecimiento hematopoyético y preacondicionar los nichos para sustentar la infiltración leucémica. Nos centraremos en el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los ácidos grasos y la fosforilación oxidativa mitocondrial, vías que se ha demostrado que son fundamentales para el mantenimiento de las células madre.

Pinho S, Wei Q, Maryanovich M, Zhang D, Balandrán JC, Pierce H, Nakahara F, Di Staulo A, Bartholdy BA, Xu J, Borger DK, Verma A, Frenette PS. VCAM1 confiere tolerancia inmunitaria innata a las células madre hematopoyéticas y leucémicas. Nature Cell Biology . Marzo de 2022;24(3):290-298

Nakahara F, Borger DK, Wei Q, Pinho S, Marianovich M, Zahalka AH, Suzuki M, Cruz CD, Wang Z, Xu C, Boulais PE, Ma'ayan A, Greally JM, Frenette PS. Ingeniería de un nicho de células madre hematopoyéticas mediante la revitalización de células estromales mesenquimales . Nature Cell Biology . Mayo de 2019;21(5):560-567

Marianovich M, Zahalka AH, Pierce H, Pinho S, Nakahara F, Asada N, Wei Q, Wang X, Ciero P, Xu J, Leftin A, Frenette PS. La degeneración del nervio adrenérgico en la médula ósea impulsa el envejecimiento del nicho de células madre hematopoyéticas . Nature Medicine . 7 de mayo de 2018; 24:782–791

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Zahalka AH, Arnal-Estapé A, Marianovich M, Nakahara F, Cruz CD, Frenette PS. Los nervios adrenérgicos activan un interruptor angiometabólico en el cáncer de próstata. Science . 20 de octubre de 2017; 358(6361):321-326

Marianovich M, Zaltsman Y, Ruggiero A, Goldman A, Shachnai L, Zaidman SL, Porat Z, Golan K, Lapidot T, Gross A. Una vía MTCH2 que reprime el metabolismo de las mitocondrias regula el destino de las células madre hematopoyéticas. Nature Communications . 29 de julio de 2015; 6:7901

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