Sofía de Oliveira, PhD

Neutrófilos Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en la sangre, conocidos por su respuesta inflamatoria rápida y moldeable ante una lesión. Estas células inmunes innatas son conocidas principalmente por su "lado oscuro" debido a su papel en la inmunopatología de numerosas enfermedades humanas; sin embargo, los neutrófilos también tienen un "lado luminoso" que apoya funciones vitales en la reparación y homeostasis tisular. En la última década, el campo de los neutrófilos ha ganado repentinamente una nueva dinámica con nuevos hallazgos notables que vinieron a sacudir todo el conocimiento preexistente sobre su esperanza de vida, ciclo de vida, regulación circadiana y metabólica, migración, heterogeneidad y destino. Existe una buena cantidad de conocimiento sobre los neutrófilos y su función en la homeostasis y en las condiciones inflamatorias tradicionales. Sin embargo, millones de personas en todo el mundo viven con inflamación sistémica crónica de bajo grado que puede ser desencadenada por diferentes factores ambientales o genéticos. En nuestro laboratorio, nos centramos en comprender cómo los neutrófilos y la respuesta inflamatoria "tradicional" de los neutrófilos a las lesiones se ven alterados por la presencia de inflamación sistémica, con especial atención a la metainflamación (inflamación desencadenada por el desequilibrio metabólico) y el inflammaging (inflamación desencadenada por el envejecimiento). Además, también estudiamos cómo los neutrófilos regulan el desarrollo y la progresión de las enfermedades hepáticas, incluidas la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), el carcinoma hepatocelular (HCC) y el carcinoma fibrolamelar (FLC). Aprovechamos el notable modelo animal del pez cebra, conocido por su transparencia óptica y facilidad de manipulación genética y farmacológica, para visualizar y deconvolucionar el mecanismo molecular involucrado en la respuesta de los neutrófilos en un contexto de animal completo. Actualmente contamos con proyectos enfocados en:

1- Neutrófilos en politraumatismos: Los traumatismos son una importante crisis de salud pública en todo el mundo y la principal causa de muerte entre los 1 y los 46 años de edad. Los neutrófilos desempeñan un papel patológico crucial en la respuesta inflamatoria postraumática. Es importante destacar que la desregulación de las respuestas y la función de los neutrófilos debido al síndrome metabólico preexistente y la metainflamación asociada contribuyen a una mayor susceptibilidad a desarrollar complicaciones postraumáticas en grupos de alto riesgo. Por lo tanto, el objetivo de este proyecto es determinar los mecanismos que rigen las respuestas de los neutrófilos en politraumatismos en condiciones sanas y de metainflamación.

2- Impacto del envejecimiento sobre los neutrófilos: El envejecimiento es un proceso biológico complejo que se asocia con un metabolismo sistémico alterado y una respuesta inmunitaria atenuada. El envejecimiento predispone a las personas a las infecciones y sienta las bases para el desarrollo de varias enfermedades relacionadas con la edad, como el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer. Se han vinculado poblaciones de neutrófilos distintas con ciertas enfermedades y fenotipos. Sin embargo, sigue sin explorarse en absoluto cómo contribuye el envejecimiento a la reprogramación y la función alterada de los neutrófilos y si dicho proceso afecta a la heterogeneidad general que contribuye al deterioro de la función inmunitaria. El objetivo de este proyecto es comprender cómo afecta el envejecimiento a la biología de los neutrófilos y cómo podemos revertir el deterioro asociado con la edad de la función inmunitaria y reforzar la respuesta inmunitaria en los adultos mayores.

3- Neutrófilos en la enfermedad hepática: El papel de las células inmunitarias en la progresión de la enfermedad hepática es incuestionable, y varias células inmunitarias han sido implicadas en la progresión de la EHGNA/EHNA a cáncer de hígado. Sin embargo, los mecanismos inmunitarios celulares y moleculares específicos que regulan la progresión de la enfermedad in vivo siguen sin estar claros, en particular los mecanismos implicados en la comunicación cruzada entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. En nuestro laboratorio, tenemos diferentes proyectos centrados en la enfermedad hepática (EHGNA/EHNA) y el cáncer (HCC asociado a EHNA, FLC y HCC) para investigar el papel fisiopatológico que desempeñan los neutrófilos en la progresión de las enfermedades hepáticas y para desentrañar los mecanismos dependientes de los neutrófilos que regulan el panorama inmunitario del hígado.

El modelo del pez cebra

En nuestro laboratorio, utilizamos el modelo de pez cebra, un sistema vertebrado bien establecido conocido por su excepcional transparencia y escalabilidad que nos brinda una oportunidad sin precedentes para realizar imágenes en vivo no invasivas a gran escala de las respuestas de las células inmunes y deconvolucionar las interacciones célula-célula en un animal completo. Estamos aprovechando este sistema para abordar cuestiones fundamentales sobre la inflamación y la metainflamación y su relevancia para la progresión de las enfermedades humanas mediante la realización de manipulación química y genética in vivo de los mecanismos celulares y moleculares y, en última instancia, visualizar el impacto de dichos enfoques a través de imágenes en vivo no invasivas. Es importante destacar que, al utilizar un enfoque de contexto de animal completo en peces cebra juveniles, tenemos en cuenta los escenarios de enfermedades complejas establecidas en presencia de sistemas inmunes innatos y adaptativos. Esperamos que este enfoque nos ayude a imitar mejor las enfermedades humanas y a avanzar en el conocimiento científico sobre el impacto del envejecimiento y la dieta en los neutrófilos y su relevancia en el contexto de la progresión de diferentes enfermedades humanas, la eficacia de los enfoques terapéuticos y los resultados de las enfermedades.

Publicaciones seleccionadas:

1. Michael C, Martinez-Navarro F, de Oliveira S. Análisis del microambiente hepático durante la progresión temprana del carcinoma hepatocelular asociado a la enfermedad del hígado graso no alcohólico en el pez cebra. Revista de experimentos visualizados: JoVE. Abril de 2021. doi: 10.3791/62457.
2. Martínez-Navarro FJ, Martínez-Morcillo FJ, de Oliveira S, Candel S, Cabas I, García-Ayala A, Martínez-Menchón T, Corbalán-Vélez R, Mesa-Del-Castillo P, Cayuela ML, Pérez-Oliva AB, García-Moreno D, Mulero V. Peróxido de hidrógeno en la inflamación de neutrófilos: lección del pez cebra. Desarrollador Comp Inmunol. 17 de diciembre de 2019; 105: 103583. doi: 10.1016/j.dci.2019.103583. [Publicación electrónica antes de la impresión] Revisión. PMID de PubMed: 31862296.
3. de Oliveira S*, Houseright RA, Korte BJ y Huttenlocher A*. (2019) La fusión DNAJB1-PRKACA induce inflamación hepática en el modelo de pez cebra de carcinoma hepatocelular fibrolamelar. Versión preimpresa en BioRxiv https://doi.org/10.1101/781583
4. de Oliveira S*, Houseright RA, Graves AL, Golenberg N, Korte BG, Miskolci V, Huttenlocher A*. La metformina modula la inflamación mediada por el sistema inmunitario innato y la progresión temprana del carcinoma hepatocelular asociado a la EHGNA en el pez cebra. J Hepatol. 2019 Abr;70(4):710-721. doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.034. Publicación electrónica 18 de diciembre de 2018. PubMed PMID: 30572006; PubMed Central PMCID: PMC6436385.
5. Kastenhuber ER, Craig J, Ramsey J, Sullivan KM, Sage J, de Oliveira S, Riehle KJ, Scott JD, Gordan JD, Bardeesy N, Abou-Alfa GK. Hoja de ruta para el carcinoma fibrolamelar: progreso y objetivos de un enfoque diversificado. J Hepatocell Carcinoma. 2019;6:41-48. doi: 10.2147/JHC.S194764. eCollection 2019. PubMed PMID: 30951568; PubMed Central PMCID: PMC6362920.
6. Gabellini C, Gómez-Abenza E, Ibáñez-Molero S, Tupone MG, Pérez-Oliva AB, de Oliveira S, Del Bufalo D, Mulero V. La interleucina 8 media la mejora inducida por bcl-xL de la diseminación y angiogénesis de células de melanoma humano en un Modelo de xenoinjerto de pez cebra. Int J Cáncer. 1 de febrero de 2018; 142 (3): 584-596. doi: 10.1002/ijc.31075. Publicación electrónica del 12 de octubre de 2017. PubMed PMID: 28949016.
7. de Oliveira S* , Rosowski EE *, Huttenlocher A. Migración de neutrófilos en infecciones y reparación de heridas: avanzando en reversa. Nat Rev Immunol. 27 de mayo de 2016;16(6):378-91. doi: 10.1038/nri.2016.49. Revisión. PubMed PMID: 27231052; PubMed Central PMCID: PMC5367630.
8. de Oliveira S , López-Muñoz A, Martínez-Navarro FJ, Galindo-Villegas J, Mulero V, Calado Â. Cxcl8-l1 y Cxcl8-l2 son necesarios en la defensa del pez cebra contra Salmonella Typhimurium. Desarrollador Comp Inmunol. Marzo de 2015;49(1):44-8. doi: 10.1016/j.dci.2014.11.004. Publicación electrónica del 8 de noviembre de 2014. PubMed PMID: 25445910.
9. de Oliveira S , Boudinot P, Calado Â, Mulero V. El H2O2 derivado de Duox1 modula la expresión de Cxcl8 y el reclutamiento de neutrófilos a través de la señalización JNK/c-JUN/AP-1 y modificaciones de la cromatina. J Immunol. 15 de febrero de 2015;194(4):1523-33. doi: 10.4049/jimmunol.1402386. Publicación electrónica 12 de enero de 2015. PubMed PMID: 25582859.
10. de Oliveira S , López-Muñoz A, Candel S, Pelegrín P, Calado Â, Mulero V. El ATP modula la inflamación aguda in vivo mediante la producción de H2O2 derivada de la oxidasa 1 dual y la activación de NF-κB. J Inmunol. 15 de junio de 2014;192(12):5710-9. doi: 10.4049/jimmunol.1302902. Publicación electrónica del 19 de mayo de 2014. PubMed PMID: 24842759.
11. Candel S *, de Oliveira S*, López-Muñoz A, García-Moreno D, Espín-Palazón R, Tyrkalska SD, Cayuela ML, Renshaw SA, Corbalán-Vélez R, Vidal-Abarca I, Tsai HJ, Meseguer J, Sepulcre MP, Mulero V. La señalización de Tnfa a través de tnfr2 protege la piel contra la inflamación inducida por el estrés oxidativo. PLoS Biol. Mayo de 2014;12(5):e1001855. doi: 10.1371/journal.pbio.1001855. eCollection 2014 mayo. PMID de PubMed: 24802997; PMCID central de PubMed: PMC4011677.
12. de Oliveira S, Reyes-Aldasoro CC, Candel S, Renshaw SA, Mulero V, Calado A. Cxcl8 (IL-8) media el reclutamiento y el comportamiento de neutrófilos en la respuesta inflamatoria del pez cebra. J Inmunol. 15 de abril de 2013; 190 (8): 4349-59. doi: 10.4049/jimmunol.1203266. Publicación electrónica del 18 de marzo de 2013. PubMed PMID: 23509368; PMCID central de PubMed: PMC3736093.
13. Galindo-Villegas J, García-Moreno D, de Oliveira S, Meseguer J, Mulero V. Regulación de la inmunidad y resistencia a enfermedades por microbios comensales y modificaciones de la cromatina durante el desarrollo del pez cebra. Proc Natl Acad Sci US A. 25 de septiembre de 2012;109(39):E2605-14. doi: 10.1073/pnas.1209920109. Publicación electrónica 4 de septiembre de 2012. PubMed PMID: 22949679; PubMed Central PMCID: PMC3465450.

*coautores principales o coautores correspondientes

Una lista completa de mis trabajos publicados está disponible en Mi bibliografía: 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/myncbi/1tyNtgESwTO5a/bibliography/public/