Rebuma Firdessa Fite, Ph.D.

Los estudios demuestran que las interacciones entre los linfocitos T autorreactivos y los péptidos derivados de células β unidos a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (pMHC) son necesarias para desencadenar el desarrollo de la diabetes tipo 1 (DT1). Sin embargo, los linfocitos T autorreactivos presentan una reactividad extremadamente baja a sus antígenos afines en comparación con los linfocitos T no autorreactivos, pero aún queda por dilucidar cómo pueden, a pesar de ello, provocar respuestas autoinmunes y mediar el daño a las células β. Además, aún no se conoce bien qué controla la interacción del complejo trimolecular pMHC-receptor de linfocitos T para estimular eficazmente un linfocito T y dirigir una respuesta específica de antígeno en una dirección determinada, y podría ser clave para bloquear el desarrollo de la DT1. El Dr. Fite está interesado en abordar estas cuestiones inmunológicas mediante la aplicación de conceptos de nanomedicina y medicina de precisión. Sus intereses de investigación en el laboratorio de nanoinmunología giran en torno a las siguientes tres áreas de investigación básicas y traslacionales interrelacionadas.

1. Comprender las propiedades de unión del pMHC-TCR y modularlas para una inmunoterapia eficaz.

Las modificaciones postraduccionales de antígenos nativos y otros mecanismos producen neoantígenos con propiedades fisicoquímicas alteradas respecto a sus formas nativas. La cantidad de linfocitos T que responden a estos epítopos modificados aumenta a medida que la enfermedad progresa y desempeña un papel clave en el desarrollo de la DT1. Nos interesa comprender cómo los cambios en la naturaleza fisicoquímica de los péptidos antigénicos y el microambiente de las interacciones pMHC-TCR influirían en el destino de los linfocitos T y el repertorio de TCR, impactando así la DT1.

2. Descubrimiento de nuevas modalidades de nanoadministración de antígenos.

Los nanomateriales son fundamentales para el diseño de inmunoterapias específicas para antígenos que incorporan diversos componentes dirigidos a diferentes vías. En colaboración con el Laboratorio Berkland de la Universidad de Washington, recientemente utilizamos una matriz de antígenos solubles (SAgA) que contiene múltiples copias de péptidos antigénicos unidos a un polímero de ácido hialurónico y demostramos que las SAgA, pero no los péptidos libres, bloquean eficazmente el desarrollo de la diabetes de tipo 1 (DT1) en ratones diabéticos no obesos (NOD) a dosis equivalentes. Como confirmación de este resultado, los fenotipos de las células T específicas para antígenos inducidas por SAgA y los péptidos libres también fueron distintos, lo que revela el papel crucial de las modalidades de nanoadministración para lograr la eficacia terapéutica. Nuestro objetivo es desarrollar una plataforma de nanoadministración de nueva generación que incluya un componente específico para antígenos y la alteración del microambiente inflamatorio de los islotes para lograr una tolerancia inmunitaria duradera en la diabetes de tipo 1.

3. Desarrollo de modelos murinos del sistema inmunitario humano (HIS) para la diabetes tipo 1.

Desde un punto de vista traslacional y práctico, los modelos de ratón HIS ofrecen una excelente oportunidad para estudiar las células inmunitarias humanas in vivo. Los ratones utilizados para los modelos HIS presentan combinaciones de mutaciones que los hacen extremadamente inmunodeficientes y permiten el injerto de células madre hematopoyéticas CD34+ humanas. Sin embargo, los ratones HIS actualmente disponibles aún presentan varias limitaciones. Carecen de tejido linfoide bien desarrollado, crucial para el inicio y la coordinación de la respuesta inmunitaria, y desarrollan una enfermedad poco conocida con características de autoinmunidad y enfermedad de injerto contra huésped. Por lo tanto, nos interesa desarrollar modelos de ratón HIS mejorados que recapitulen la fisiología humana para comprender mejor la fisiopatología de la diabetes de tipo 1 y predecir la respuesta inmunitaria humana a la inmunoterapia.

1. Rebuma Firdessa-Fite *, Stephanie N Johnson, Martin A Leon, Ku A, Ocampo Gonzalez FA, Milner JD, Joshua O Sestak, Cory Berkland, Remi J Creusot*. Las matrices de antígenos solubles ofrecen mayor eficacia y seguridad que los péptidos libres para la inmunoterapia tolerogénica. Frontiers in Immunology ( 2024 ), 15, 1258369. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1258369. *Autor de correspondencia.

2Rebuma Firdessa-Fite, Camillo Bechi Genzano, Remi J. Creusot. Inmunoterapia de precisión basada en epítopos para la diabetes tipo 1. Vacunas e inmunoterapias humanas , 2154098 (2023) . Número de identificación personal: 36656048.

3. Jorge Postigo-Fernández*, Rebuma Firdessa-Fite *, y Rémi J. Creusot. Evaluación preclínica de un enfoque de medicina de precisión para la vacunación con ADN en la diabetes tipo 1. Actas de la Academia Nacional de Ciencias 119 (15), e2110987119 (2022) . PMID: 35385352. * Coautores principales y contribuyeron por igual .

4. Rebuma Firdessa-FiteStephanie N Johnson, Martin A Leon, Mohsen Khosravi-Maharlooei, Rocky L Baker, Joshua O Sestak, Cory Berkland, Remi J Creusot. Matrices de antígenos solubles liberan péptidos de forma eficiente y detienen la diabetes autoinmune espontánea. Diabetes; 70(6):1334–1346 (2021) . Número de identificación personal: 33468513.

5. Rebuma Firdessa-Fite, Jorge Postigo-Fernandez,Valérie Toussaint-Moreau, Fabrice Stock, Alengo, Nyamay'Antu, Patrick Erbacher y Rémi J. Creusot. ^.Vector no viral prometedor para la administración eficiente y versátil de ARNm para inmunoterapia específica de antígeno. Cell & Gene Therapy Insights 6(9), 1399–1409 (2020) .

6. Rebuma Firdessa-Fite y Rémi J. Creusot ^. Nanopartículas versus células dendríticas como vehículos para la administración de ARNm que codifica múltiples epítopos para inmunoterapia. Terapia Molecular - Métodos y Desarrollo Clínico 16, 50-62 (2020). Número de identificación personal: 31871957.

7. Martin A. Leon *, Rebuma Firdessa-Fite *, Justin K. Ruffalo, Chad J. Pickens, Joshua O. Sestak, Remi J. Creusot, Cory Berkland. Las matrices de antígenos solubles que muestran mimotopos dirigen la respuesta de las células T diabetogénicas. ACS Chemical Biology, 14 (7) 1436-1448 (2019) . PMID: 31260253. *Coautores principales y contribuidos por igual.

8. Shamael R. Dastagir, Jorge Postigo-Fernandez, Chunliang Xu, James H. Stoeckle, Rebuma Firdessa-Fite y Rémi J. Creusot. Presentación eficiente de múltiples epítopos endógenos a linfocitos T diabetogénicos CD4+ y CD8+ para la tolerancia, Molecular Therapy: Methods & Clinical Development 4: 27-38 (2017) . Número de identificación personal: 28344989.

9. Ni Fadhilah Kamaruzzaman, Rebuma Firdessa y Liam Good. Efectos bactericidas de la polihexametileno biguanida contra Staphylococcus aureus intracelular EMRSA-15 y USA 300. Journal of Antimicrobian Chemotherapy, 71 (5), 1252-1259 (2016) . Número de identificación personal: 26825118.

10. Rebuma Firdessa, Liam Good, Maria Cecilia Amstalden, Martina Schultheis, Bianca Röger, Nina Hecht, Tobias A. Oelschlaeger, Lorenz Meinel, Tessa Lühmann, Heidrun Moll: Efectos antileishmanióticos dirigidos al patógeno y al huésped mediados por la polihexanida (PHMB). PLOS Neglected Tropical Diseases, 9(10):e0004041 (2015) . PMID: 26431058.

11. Rebuma Firdessa, Tobias A. Oelschlaeger, Heidrun Moll: Múltiples vías de captación celular de nanopartículas de poliestireno y factores que afectan a la captación: Relevancia para los sistemas de administración de fármacos. Revista Europea de Biología Celular, 93(8-9):323-337 (2014) . PMID: 25224362.