PhD, U. Thomas Meier.

Todos los ARN ribosómicos y otros ARN estables están muy modificados por las ribonucleoproteínas nucleolares pequeñas (snoRNP). Estamos estudiando estos procesos y cómo contribuyen a la formación del nucléolo y otros orgánulos nucleares a través de la separación de fases. Las sustituciones de aminoácidos en algunas de las proteínas snoRNP causan enfermedades genéticas, por ejemplo, el síndrome de insuficiencia de la médula ósea, disqueratosis congénita, con predisposición al cáncer. Estamos investigando los mecanismos subyacentes a estas enfermedades a nivel celular.

Los snoRNP dependen de ARN guía cortos para especificar nucleótidos para la modificación en los ARN objetivo. Hay dos clases principales de snoRNA, H/ACA y C/D, que guían la pseudouridilación (ψ) and 2’-O-methylation (CH₃) of RNA, respectively. Each of these several hundred RNAs are stabilized by the same four snoRNP core proteins for each class. Some of the core proteins share similar intrinsically disordered domains (IDRs), that are highly charged and rich in nuclear localization signals (NLSs) or glycine-arginine-rich (GAR). The nucleolar snoRNP chaperone Nopp140 binds to both the NLS and GAR IDRs of the snoRNP core proteins. Additionally, we identified a similar charged NLS IDR in the C-terminal tail of the RNA polymerase I subunit PAF49 that also binds to Nopp140 and can mediate interaction with snoRNPs. Since RNA polymerase I exclusively transcribes ribosomal DNA, this interaction network links the rRNA modification machinery to rDNA transcription explaining the cotranscriptional modification of rRNA. All these reactions and interactions occur in the densely packed yet highly dynamic dense fibrillar component (DFC) of the nucleolus. Transmission electron micrographs of wild type, Nopp140 knockdown and rescue cells confirm that the dense organization of the DFC depends on the presence of Nopp140. We are analyzing this phase separated organelle in vitro and in vivo to understand the basic mechanism of ribosome biogenesis.

También estamos investigando los roles de los snoRNP y Nopp140 en otros cuerpos separados en fases nucleares, los cuerpos de Cajal, donde modifican los ARN nucleares pequeños espliceosomales (snRNA), necesarios para el empalme del pre-ARNm, y donde estabilizan el ARN de la telomerasa, necesario para el mantenimiento de la longitud de los telómeros.

Finalmente, Estudiamos la función de los sistemas de canales nucleolares (NCS) en la reproducción humana. Los NCS son orgánulos membranosos de tamaño micrométrico en el núcleo normalmente libre de membrana. Durante cada ciclo menstrual, se desarrollan transitoriamente durante el apogeo de la receptividad en las células epiteliales endometriales. Los NCS están implicados en la preparación del endometrio para la unión uterina del óvulo fertilizado. Identificamos marcadores moleculares para los NCS y los explotamos para comprender la biología celular de estos enigmáticos orgánulos y su regulación y función en la biología uterina, por ejemplo, el momento de la transferencia de embriones en ciclos de fertilización in vitro para aumentar las tasas de éxito de la FIV.

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