Nicholas ES Sibinga, MD

La enfermedad vascular, la principal causa de morbilidad y mortalidad en las sociedades desarrolladas, es el resultado de interacciones entre las células inflamatorias circulantes, el endotelio que recubre la vasculatura, las células musculares lisas vasculares subyacentes (CMLV) que comprenden la mayor parte de la pared arterial y las células madre/progenitoras que se encuentran en la adventicia circundante. La patogenia subyacente es compleja: los factores que inciden en estos tipos de células incluyen vías de desarrollo reactivadas, respuestas inmunitarias innatas y adquiridas y cambios en la función celular que resultan del estrés físico, el flujo sanguíneo perturbado y los estímulos bioquímicos. Nuestro enfoque general es caracterizar estas respuestas a nivel molecular, en células cultivadas y en modelos de ratón que reflejan tipos específicos de lesión vascular, incluida la aterosclerosis, el trauma mecánico y la arteriosclerosis asociada al trasplante.

Las proteínas grasas son importantes reguladores del crecimiento celular y de la polaridad celular plana. Hemos vinculado la molécula de adhesión cadherina atípica Fat1 con efectos significativos en la remodelación vascular de los mamíferos. Nuestros estudios en las células musculares lisas vasculares muestran que Fat1 interactúa con la beta-catenina para limitar la señalización Wnt canónica, una vía de desarrollo central que regula muchos aspectos de la embriogénesis de los metazoos, y con las proteínas atrofina para controlar la migración direccional de las células musculares lisas vasculares. Hallazgos recientes sugieren que Fat1 es un importante regulador del crecimiento y la diferenciación de las células musculares lisas vasculares en vasos lesionados, y los estudios en curso apuntan a comprender las señales intracelulares y extracelulares que emanan de Fat1 en los modos de señalización cis y trans. Los estudios directos de la beta-catenina indican que su expresión en las células musculares lisas vasculares es necesaria para la formación vascular en el desarrollo y es importante en la respuesta a las lesiones arteriales en adultos. Se están realizando esfuerzos para comprender la función esencial de la beta-catenina en estos entornos.

La diabetes y la obesidad son factores de riesgo importantes para la enfermedad cardiovascular. Estamos investigando cómo el factor inflamatorio de aloinjerto-1 (Aif-1), una proteína de unión a Ca2+ de 17 kD, contribuye a estas afecciones. Las funciones específicas dependientes de la isoforma Aif-1 que subyacen a los efectos sobre la migración, la fagocitosis, la supervivencia y la señalización inflamatoria de los macrófagos son temas de estudios en curso. Finalmente, en colaboración con Richard Stanley, hemos caracterizado un papel para el factor estimulante de colonias-1 (CSF-1), el principal regulador de la supervivencia, proliferación y diferenciación de los macrófagos, en el control de la arteriosclerosis asociada al trasplante, la principal barrera para el éxito a largo plazo de los trasplantes de órganos. Sorprendentemente, este efecto parece involucrar al CSF-1 asociado a las VSMC en un mecanismo autocrino/yuxtacrino que es en gran medida independiente de los macrófagos.

El trabajo en curso en estas áreas implica definir las bases moleculares de estas observaciones. Al identificar estos nuevos mecanismos, esperamos encontrar nuevos objetivos para la intervención terapéutica con el fin de mejorar la prevención y el tratamiento de las enfermedades vasculares.

1. Riascos-Bernal D, Chinnasamy P, Cao L, Dunaway CM, Valenta T, Basler K, Sibinga, NES. Las señales C-terminales de la β-catenina suprimen la p53 y son esenciales para la formación de arterias. Nature Communications, 8 de agosto de 2016;7:12389. PMID: 27499244

2. Cao L, Riascos-Bernal D, Chinnasamy P, Dunaway C, Pujato M, Fiser A, Sibinga NES. Control de la función mitocondrial y el crecimiento celular por la cadherina atípica Fat1. Nature, 9 de noviembre de 2016;539(7630):575-578. PMID: 27828948.

3. Riascos-Bernal DF, Chinnasamy P, Gross JN, Almonte V, Egaña-Gorroño L, Parikh D, Jayakumar S, Guo L, Sibinga NES. La inhibición de la β-catenina del músculo liso dificulta la formación de neoíntima después de una lesión vascular. Trombo Arterioscler Vasc Biol, mayo de 2017;37(5):879-888. PMID: 28302627.

4.     Egaña-Gorroño L, Chinnasamy P, Casimiro I, Almonte VM, Parikh D, Oliveira-Paula GH, Jayakumar S, Law C, Riascos-Bernal DF, Sibinga NES. El factor inflamatorio 1 del aloinjerto favorece la supervivencia y la eferocitosis de los macrófagos y limita la necrosis en las placas ateroscleróticas. Atherosclerosis, octubre de 2019;289:184-194. PMID: 31439353.

5.     Becher T, Riascos-Bernal DF, Kramer DJ, Almonte VM, Chi J, Tong T, Oliveira-Paula GH, Koleilat I, Chen W, Cohen P, Sibinga NES. Las imágenes tridimensionales proporcionan una morfología detallada de la placa aterosclerótica y revelan la angiogénesis después de la ligadura de la arteria carótida. Circ Res. 28 de febrero de 2020;126(5):619-632. PMID: 31914850. PMCID: PMC7047629.

6.     Parikh D, Riascos-Bernal DF, Egaña-Gorroño L, Jayakumar S, Almonte V, Chinnasamy P, Sibinga NES. El factor inflamatorio tipo 1 de aloinjerto no es esencial para el aumento de peso dependiente de la edad ni para la obesidad y la insensibilidad a la glucosa inducidas por la dieta rica en grasas. Sci Rep. 27 de febrero de 2020;10(1):3594. PMID: 32107417. PMCID: PMC7046694.

7.     Chen W, Fitzpatrick J, Sozio SM, Jaar BG, Estrella MM, Riascos-Bernal DF, Wu TT, Qiu Y, Kurland IJ, Dubin RF, Chen Y, Parekh RS, Bushinsky DA, Sibinga NES. Identificación de nuevos biomarcadores y vías para la calcificación de la arteria coronaria en pacientes no diabéticos en hemodiálisis mediante perfiles metabolómicos. Kidney360. Febrero de 2021;2(2):279-289. PubMed PMID: 34723191; PubMed Central PMCID: PMC8553022; DOI: 10.34067/kid.0004422020.

8. Almonte VM, Uriyanghai U, Egaña-Gorroño L, Parikh D, Oliveira-Paula GH, Zhang J, Jayakumar S, Riascos-Bernal DF, Sibinga NES. PLX3397, un inhibidor del receptor CSF1, limita la remodelación vascular inducida por el alotrasplante. Res. cardiovascular. 3 de septiembre de 2021: cvab289. doi: 10.1093/cvr/cvab289. En línea antes de imprimir. PMID: 34478521.

9. Lituma PJ, Woo E, O'Hara BF, Castillo PE, Sibinga NES, Nandi S. Conectividad sináptica alterada y función cerebral en ratones que carecen de la proteína adaptadora microglial Iba1. Proc Nat Acad Sci US A. 2021, 16 de noviembre;118(46):e2115539118. doi: 10.1073/pnas.2115539118. PMID: 34764226. PMCID: PMC8609554.

10. Riascos-Bernal DF, Maira A, Sibinga NES. La cadherina atípica FAT1 limita la respiración mitocondrial y la proliferación de células musculares lisas vasculares. Front Cardiovasc Med. 11 de mayo de 2022;9:905717. doi: 10.3389/fcvm.2022.905717. PMID: 35647082

11.  Parikh D, Jayakumar S, Oliveira-Paula GH, Almonte V, Riascos-Bernal DF, Sibinga NES. El factor inflamatorio de aloinjerto tipo 1 es un regulador situacional de los niveles de leptina, la hiperfagia y la obesidad. iScience . 3 de septiembre de 2022;25(10):105058. doi: 10.1016/j.isci.2022.105058. eCollection 21 de octubre de 2022. PMID: 36134334