B. Hilda Ye, PhD

Regulación de la transcripción y control de la señalización celular

del desarrollo normal de los linfocitos y de las neoplasias malignas linfoides

La patogenia molecular de los linfomas se sitúa en la encrucijada del desarrollo de los linfocitos y la genética del cáncer, e involucra todos los aspectos de las interacciones tumor-huésped. Por lo tanto, constantemente recurrimos a los avances más recientes en estos campos para abordar cuestiones sobre los mecanismos relacionados con la iniciación, el desarrollo y la respuesta terapéutica del linfoma. Como cada entidad de linfoma a menudo se relaciona con un estado específico de activación/diferenciación de células B/T que se “congela” fenotípicamente por el proceso de transformación maligna, nuestra investigación también proporciona información valiosa sobre los procesos reguladores que gobiernan el sistema inmunológico normal. Nuestros estudios tienen tres objetivos principales: comprender mejor el desarrollo de las células B y T en términos moleculares, descifrar cómo se altera este proceso durante la linfomagénesis y desarrollar nuevas terapias basadas en mecanismos para mejorar los resultados del paciente.

La respuesta del centro germinal ( GC ) es una etapa particularmente importante en el desarrollo de las células B que se desarrolló específicamente para apoyar la producción de anticuerpos de alta afinidad y la memoria de las células B. Las respuestas desreguladas del GC subyacen al desarrollo de muchos tipos de linfomas de células B y enfermedades autoinmunes. Los GC son estructuras dinámicas y especializadas en los órganos linfoides secundarios donde el genoma de las células B está sujeto a dos tipos de alteraciones genéticas catalizadas por AID (citidina desaminasa inducida por activación), por ejemplo, la recombinación de cambio de clase de Ig y la hipermutación somática. Las células B mutadas experimentan selecciones positivas y negativas a través de interacciones con células dendríticas foliculares, células T auxiliares foliculares (Tfh) y células T reguladoras foliculares (Tfr). Solo las células B más aptas tienen licencia para diferenciarse terminalmente en células de memoria o plasmáticas. A nivel de célula única, la adquisición y terminación del fenotipo GC es una respuesta coordinada a varios estímulos extracelulares e intracelulares; sin embargo, la secuencia precisa y la naturaleza de estos estímulos no se comprenden por completo.

Nuestros estudios previos han revelado mecanismos importantes que gobiernan la expresión y actividad de BCL6, el regulador maestro de la respuesta de GC, y han demostrado interacciones funcionales entre BCL6 y varias vías de señalización celular, incluyendo RhoA, NF-kB y Jak/STAT3. En el contexto de los linfomas difusos de células B grandes ( DLBCL ), otro foco de nuestra investigación fue la vía de señalización IL-6/Jak/STAT3. Hemos caracterizado la regulación de la expresión de STAT3, la causa y las consecuencias de su actividad aberrante en el desarrollo de DLBCL y la respuesta terapéutica. También se investigó la contribución funcional de esta vía a la maduración normal de las células plasmáticas.

Desde 2016, el foco principal de nuestro programa de investigación se ha desplazado hacia la leucemia/linfoma de células T adultas ( ATLL ), una enfermedad de células T CD4+ malignas que se desarrolla en el 4-5% de las personas infectadas con el virus linfotrópico de células T humanas 1 ( HTLV-1 ). La supervivencia media de los pacientes con ATLL diagnosticados en Norteamérica es de tan solo unos 7 meses, lo que apunta a una necesidad urgente no satisfecha en el espacio terapéutico. Principalmente debido a la composición inmigrante del Bronx, el Centro Médico Montefiore trata una fracción considerable de todos los casos de ATLL en los EE. UU. y, por lo tanto, tenemos un acceso exclusivo a muestras de pacientes con ATLL y oportunidades inigualables para realizar estudios preclínicos y clínicos. Recientemente informamos que los pacientes con ATLL diagnosticados en Norteamérica ( NA-ATLL ) tienen un panorama genómico distinto en comparación con la cohorte japonesa ( J-ATLL ). Específicamente, la NA-ATLL se caracteriza por una frecuencia mucho mayor de mutaciones epigenéticas pronósticas y es abordable preclínicamente con medicamentos de desmetilación del ADN. Los estudios que se están llevando a cabo en nuestro laboratorio respaldan el concepto de que NA- y J-ATLL comparten similitudes en el comportamiento clínico y la patogénesis, pero también tienen claras distinciones en el patrón de mutación, la regulación del ciclo celular, el inmunofenotipo y la respuesta a terapias experimentales. Dado que la respuesta inmunitaria anti-HTLV-1/anti-ATLL del huésped desempeña un papel clave en el desarrollo de ATLL, también hemos comenzado a examinar cómo la inmunidad del huésped, en particular la respuesta citotóxica CD8 ⁺, se ve afectada durante el desarrollo de ATLL. Nuestros hallazgos preliminares respaldan el concepto de que para que un tratamiento de ATLL sea más eficaz, se debe superar la inmunosupresión inducida por ATLL junto con la restauración del reclutamiento de las respuestas de memoria y efectoras de células T CD8 ⁺ anti-ATLL. De cara al futuro, se espera que los conocimientos descubiertos en nuestros proyectos en curso allanen el camino para nuevas terapias inmunomoduladoras y dirigidas a vías específicas para pacientes con ATLL y posiblemente otros tipos de neoplasias malignas de células T.

Actualmente estamos investigando las siguientes cuestiones:

1. ¿Cómo contribuye BCL6 a la patogénesis y la identidad celular de NA-ATLL?

2. ¿Cuál es la base de la evolución genética y clonal que puede contribuir a las diferencias entre NA- y J-ATLL?

3. ¿Cómo las células ATLL suprimen la función de las células T normales para lograr el escape inmunológico?

Publicaciones seleccionadas desde 2013

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Huang, X., Meng, B., Iqbal, J., Ding, BB, Perry, AM, Cao, W., Smith, LM, Bi, C., Jiang, C., Greiner, TC, Weisenburger, D., Rimsza, L., Rosenwald, A., Ott, G., Delabie, J., Campo, E., Braziel, R., Gascoyne, R., Cook, J., Tubbs, R., Jaffe, E., Armitage, J., Vose, J., Staudt, L., McKeithan, TW, Chan, W., Ye, BH*, Fu, K*. La activación de la vía de señalización STAT3 se asocia con una supervivencia deficiente en pacientes con linfoma difuso de células B grandes tratados con R-CHOP. J. Clin. Oncología., 31:4520-8, 2013 (*autores de la comunicación). [Texto completo en formato PDF]

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