E. Richard Stanley, PhD

Factores de crecimiento y señalización en el desarrollo y la enfermedad: (Última actualización 08/02/22)

El principal objetivo de mi laboratorio ha sido identificar el factor estimulante de colonias-1 (CSF-1), sus 3 isoformas y su receptor (CSF-1R), y definir sus funciones fisiológicas y de desarrollo mediante métodos bioquímicos, de biología celular y genéticos murinos. Hemos demostrado que el CSF-1 y el CSF-1R regulan la producción y el mantenimiento de macrófagos, osteoclastos, microglia, células de Langerhans, células de Paneth y células progenitoras neuronales y desempeñan un papel importante en el desarrollo de la leucemia y de varias enfermedades inflamatorias. Hemos demostrado que el CSF-1 y el CSF-1R, a través de su regulación de los macrófagos asociados a tumores, mejoran la progresión de los tumores sólidos. Hemos desarrollado nuevos enfoques bioquímicos y genéticos para la transducción de señales de CSF-1R para analizar la estructura/función de CSF-1R, identificando y elucidando la función de varias moléculas de señalización descendentes, incluyendo la proteína tirosina fosfatasa SHP-1, que afecta negativamente la supervivencia celular en ausencia de CSF-1, el producto del protooncogén cbl, que regula negativamente la señalización de proliferación de CSF-1 al mejorar la endocitosis de CSF-1R y la proteína tirosina fosfatasa, PTP-phi, que media los cambios morfológicos, la adhesión y la motilidad inducidos por CSF-1, a través de su acción sobre un sustrato específico, paxilina y MAYP/PSTPIP2, un regulador de retroalimentación negativa de la producción de macrófagos y osteoclastos, en el que hemos descrito mutaciones que conducen a una enfermedad autoinflamatoria en ratones. Recientemente, utilizando métodos de expresión génica, bioinformática y biología celular, hemos demostrado que miR-21 es una nueva molécula inducida por pTyr-721 del receptor CSF-1 que suprime el fenotipo M1 (inflamatorio) de los macrófagos y mejora su fenotipo M2 (trófico). Además, hemos demostrado que un nuevo ligando para el receptor CSF-1, la interleucina-34 (IL-34), activa de manera similar el receptor CSF-1, pero tiene un patrón de expresión tisular y celular diferente al del receptor CSF-1.

Además de nuestros estudios sobre CSF-1 y CSF-1R en el desarrollo y la enfermedad, también hemos sido pioneros en estudios de la tirosina quinasa Shark en Drosophila, dilucidando las vías que Shark regula durante los procesos de cierre dorsal embrionario (movimiento de la lámina epitelial) y el reconocimiento y la absorción de células moribundas por parte de las células gliales.

En trabajos recientes sobre el sistema nervioso, hemos demostrado que todo el desarrollo y mantenimiento de la microglia depende del CSF-1R y que los dos ligandos del CSF-1R, CSF-1 e IL-34, también suprimen directamente la autorrenovación y mejoran la supervivencia y la diferenciación de las células progenitoras neuronales. Hemos identificado la proteína tirosina fosfatasa zeta como un receptor adicional para IL-34, pero no para CSF-1, y hemos demostrado que el ratón Csf1r ^+/- es un modelo de leucoencefalopatía relacionada con el receptor CSF-1 (CRL), anteriormente conocida como leucoencefalopatía del adulto con esferoides axónicos y glía pigmentada (ALSP), una demencia causada por mutaciones dominantes inactivadoras en el dominio quinasa del gen CSF1R y La mayoría de las veces se diagnostica erróneamente como enfermedad de Alzheimer .En los últimos 5 años, hemos demostrado que la heterocigosidad de Csf1r en la microglía es suficiente para el desarrollo de CRL en ratones, que los genes que codifican CSF-2 y CSF-3 están sobreexpresados en los cerebros de pacientes con CRL y que CSF-2 y CSF-3 promueven directamente la disfunción y patología de la microglía en ratones con CRL.Nuestros estudios actuales se centran en dilucidar los mecanismos subyacentes al desarrollo de CRL en el ratón Csf1r ^+/- y desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.

Selección de trabajos originales recientes

Wang, Y., Yeung, YG, Langdon, WY y Stanley, ER (1996) La tirosina c-Cbl se fosforila de forma transitoria, se ubiquitina y se dirige a la membrana tras la estimulación de los macrófagos con LCR-1. J. Biol. Chem. 271:17-20. PMID: 8550554

Yeung, YG, Soldera, S. y Stanley, ER (1998) Una nueva proteína asociada a la actina de macrófagos (MAYP) es fosforilada en tirosina después de la estimulación con CSF-1. J. Biol. Chem. 273:30638 30642. PMID: 9804836

Lee, PSW, Wang, Y., Dominguez, MG, Yeung, YG., Murphy, MA Bowtell, DDL y Stanley, ER (1999) La protooncoproteína Cbl estimula la multiubiquitinación y endocitosis del receptor CSF-1 y atenúa la proliferación de macrófagos. EMBO J. 18:3616-3628. PMID: PMC1171440

Fernandez, R., Takahashi, F., Liu, Z., Steward, R., Stein, D. y Stanley, ER (2000) La tirosina quinasa de tiburón de Drosophila es necesaria para el cierre dorsal embrionario. Genes and Development 14:604-614. PMID: PMC316420

Pixley, FJ, Lee, PSW, Condeelis, J. y Stanley, ER (2001) La proteína tirosina fosfatasa phi regula la fosforilación de la tirosina de paxilina y media los cambios morfológicos inducidos por el factor estimulante de colonias 1 en los macrófagos. Mol. Cell. Biol. 21:1795-1809. PMID: PMC86738

Dai, XM., Ryan, GR, Hapel, AJ, Dominguez, MG, Kapp, S., Sylvestre, V. y Stanley, ER (2002) La alteración dirigida del gen del receptor CSF-1 del ratón produce osteopetrosis, deficiencia de fagocitos mononucleares, aumento de la frecuencia de células progenitoras esplénicas y defectos reproductivos. Blood 99:111-120. PMID: 11756160

Yeung, YG. y Stanley, ER (2003) Enfoques proteómicos para el análisis de los eventos tempranos en la transducción de señales del LCR-1. Molecular and Cellular Proteomics 2: 1143-1155. PMID: 12966146

Wyckoff, J., Wang, W., Lin, EL, Wang, Y., Pixley, FJ, Stanley, ER, Graf, T., Pollard, JW, Segall, J. y Condeelis, J. (2004). Un circuito paracrino entre las células tumorales y los macrófagos es necesario para la migración de células tumorales en tumores mamarios. Cancer Res. 64(19):7022-7029. PMID: 15466195

Dai XM, Zong XH, Sylvestre V y Stanley ER. (2004) Restauración incompleta de la función del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) en ratones Csf1op/Csf1op deficientes en CSF-1 mediante la expresión transgénica del CSF-1 en la superficie celular. Blood 103: 1114-1123. PMID: 14525772

Dai, XM., Zong, XH., Akhter, MP y Stanley, ER (2004). La deficiencia de osteoclastos produce una matriz desorganizada, una mineralización reducida y un comportamiento anormal de los osteoblastos en el hueso en desarrollo. J. Bone Min. Res. 19(9):1441-1451. PMID: 15312244

Chitu, V., Pixley, FJ, Yeung, YG, Macaluso, F., Condeelis, J y Stanley, ER (2005). El miembro de la familia PCH MAYP/PSTPIP2 regula directamente la formación de grupos de F-actina y mejora la formación y la motilidad de los filopodios en los macrófagos. Mol. Biol. Cell. 16(6):2947-2959. PMID: PMC1142438

Grosse, J., Chitu, V., Marquardt, A., Hanke, P., Schmittwolf, C., Zeitlmann, L., Schropp, P., Barth, B., Yu, P., Paffenholz, R., Stumm, G., Nehls M. y Stanley ER (2006). La mutación del ratón MAYP/PSTPIP2 provoca una enfermedad autoinflamatoria de los macrófagos. Sangre 107(8):3350-3358. PMID: PMC1895761

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Zeigenfuss, JS*, Biswas, R.*, Avery, MA, Sheehan, AE, Hong, K., Yeung YG., Stanley, ER** y Freeman, MR** (2008). La actividad fagocítica glial dependiente de Draper está mediada por la señalización de las quinasas de la familia Src y Syk. Nature 453(7197):935-939. PMID: PMC2493287

Huynh, D., Dai, XM., Nandi, S., Lightowler, S., Trivett, M., Chan, CK., Bertoncello, I., Ramsay, RG y Stanley, ER (2009). Dependencia del LCR-1 en el desarrollo de células de Paneth en el intestino delgado del ratón. Gastroenterology 137(1):136-144. PMID: PMC2706482

Patsialou, A., Wyckoff, J., Wang, Y., Goswami, S., Stanley, ER y Condeelis JS (2009). La invasión de células de cáncer de mama humano in vivo requiere bucles tanto paracrinos como autocrinos que involucran al receptor del factor estimulante de colonias-1. Cancer Research 69(24):9498-9506. PMID: PMC2794986

Xiong, Y., Song, D., Cai, Y., Yu, W., Yeung, YG y Stanley, ER (2010). Una vía de señalización de la fosfotirosina 559 del receptor CSF-1 regula la ubiquitinación del receptor y la fosforilación de la tirosina. J. Biol. Chem. 286(2):952-960. PMID: PMC3020780

Wei, S., Nandi, S., Chitu, V., Yeung, YG., Yu, W., Huang, M., Williams, LT, Lin, H. y Stanley, ER (2010). Superposición funcional pero expresión diferencial de CSF-1 e IL-34 en su regulación de células mieloides mediada por el receptor de CSF-1. J Leukoc. Biol. 88(3):495-505. PMID: 20504948

Ginhoux, F., Greter, M., Leboeuf, M., Nandi, S., See, P., Gokhan, S., Mehler, MF, Ng, LG, Stanley, ER, Samokhvalov, IM y Merad, M. (2010) Los estudios de mapeo del destino revelan que la microglia adulta deriva de macrófagos primitivos. Science 330(6005):841-845. PMID: 20966214

Sampaio, N., Yu, W., Cox, D., Wyckoff, J., Condeelis, J., Stanley, ER y Pixley, FJ (2011). La fosforilación de Y721 del receptor CSF-1 media la asociación de PI3K para regular la motilidad de los macrófagos y aumentar la invasión de células tumorales. J. Cell Sci. 124(Pt 12):2021-2031. PMID: PMC3104034

Yu, W., Chen, J., X. Ying, Pixley, FJ, Yeung, YG y Stanley, ER (2012). La proliferación de macrófagos está regulada a través de las tirosinas 544, 559 y 807 del receptor CSF-1. J. Biol.Chem. 287:13694-704. PMID: 22375015.

Nandi, S., Gokhan, S., Dai, XM., Wei, S., Enikolopov, G., Lin, H., Mehler, MF y Stanley ER (2012). Los ligandos del receptor CSF-1 IL-34 y CSF-1 exhiben patrones de expresión cerebral de desarrollo distintos y regulan el mantenimiento y la maduración de las células progenitoras neuronales. Biología del desarrollo 367:100-13. PMID: 22542597.

Chitu V., Nacu, V., Charles, JF, Henne, WM, McMahon, HT, Nandi, S., Ketchum, H., Harris, R., Nakamura, MC, Stanley, ER (2012) La deficiencia de PSTPIP2 en ratones causa osteopenia y mayor diferenciación de precursores mieloides multipotentes en osteoclastos. Blood 120:3126-35. PMID: 22923495.

Nandi, S., Cioce, M., Yeung, YG, Nieves, E., Tesfa, L., Lin, H., Hsu, AW, Halenbeck R., Cheng, HY, Gokhan, S., Mehler, MF, Stanley, ER (2013). La proteína tirosina fosfatasa zeta de tipo receptor es un receptor funcional para la interleucina-34. J. Biol. Chem. 288:21972-86. PMID: 23744080

Chitu, V., Gokhan, S., Gulinello, M., Branch CA, Patil, M., Basu, R., Stoddart C., Mehler MF y Stanley ER (2014) Caracterización fenotípica de un modelo de ratón con leucodistrofia de inicio en la edad adulta con esferoides axónicos y glía pigmentada (ALSP) y haploinsuficiente en Csf1r . Neurobiology of Disease, 74C:219-228. PMID: 25497733

Caescu, CI, Guo, X., Tesfa, L., Bhagat, TD, Verma, A., Zheng, D. y Stanley, ER (2015). Las redes de señalización del receptor del factor estimulante de colonias-1 inhiben las respuestas inflamatorias de los macrófagos de ratón mediante la inducción de microARN-21. Blood, . Blood, 125:e1-13. PMID:25573988

Chitu, V., Biundo, F., Shlager, GGL, Park, ES, Wang, P., Gulinello, ME, Gokhan, S., Ketchum, HC, Saha, K., DeTure, MA, Dickson, DW, Wszolek, ZK, Zheng, D., Croxford, AL, Becher, B., Sun, D., Mehler MF y Stanley ER (2020) La homeostasis microglial requiere una señalización equilibrada del receptor CSF-1/CSF-2. Informes de celdas, 30:3004-3019. Número de identificación personal: 32130903

Biundo, F., Chitu, V., Shlager, GGL, Park, ES, Gulinello, ME, Saha, K., Ketchum, HC, Fernandes, C., Gökhan, Ş., Mehler, MF y Sala de emergencias de Stanley (2021) La reducción de la expresión del receptor del factor estimulante de colonias-1 en la microglia es suficiente para conferir leucodistrofia de inicio en la edad adulta. Glia, 69:779-791. PubMed PMID: 33079443

Reseñas recientes seleccionadas

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(Última actualización 08/02/22)