Dra. Rachel Hazan

La adhesión célula-célula es un modulador primario de la morfogénesis en el desarrollo embrionario y el cáncer. La diseminación metastásica de las células de carcinoma está regulada por la adhesión célula-célula que involucra a la familia de las cadherinas. Mi laboratorio ha demostrado que la regulación positiva de la cadherina neuronal (N) en las células de cáncer de mama promueve la invasión y la metástasis debido a una interacción cooperativa con el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). Esto da como resultado una señalización oncogénica, que causa la transición epitelial a mesenquimal (EMT), la pluripotencialidad del cáncer y la resistencia a la apoptosis. Específicamente, demostramos que la N-cadherina/FGFR regula positivamente el factor de transcripción EMT, Slug, que a su vez promueve la supervivencia de las células cancerosas al suprimir la proteína proapoptótica, Puma. Además, demostramos que la N-cadherina suprime Akt3 para estimular la motilidad celular y, en el proceso, descubrimos una isoforma supresora de tumores de Akt3, que carece del sitio regulador de fosforilación Ser472, lo que subraya los efectos ambiguos de Akt3 en el cáncer de mama. En la búsqueda de vías reguladoras de la metástasis, demostramos que la N-cadherina regula positivamente el inhibidor del ciclo celular, p21CIP1, que a su vez promueve la metástasis al inducir la pluripotencia tumoral mediante la activación de la señalización canónica Wnt/TCF1. Un estudio reciente en nuestro laboratorio profundiza en un intrincado mecanismo que vincula a TCF1 con la activación de FOXC2, lo que conduce a la dinámica de la EMT y la propagación metastásica. Por último, estamos investigando el papel de la señalización redox en la metástasis. Demostramos que La pérdida de la enzima eliminadora de ROS, la glutatión peroxidasa 2 (GPx2), que se asocia con peores resultados clínicos en el cáncer de mama, aumenta drásticamente la metástasis a través de la activación de la hipoxia, lo que da lugar a la EMT y la reprogramación metabólica. Mediante la secuenciación de ARN de células individuales del tumor primario y las metástasis distantes, descubrimos nuevas vías de metástasis con información sobre la aplicación terapéutica. Por lo tanto, nuestro trabajo tiene el potencial de conducir a avances y acelerar el progreso hacia la erradicación del cáncer de mama. 

Miembros del laboratorio

Dra. Kimita Suyama
Asociado
Kimita Suyama (Einsteinmed)

718.430.3374

Outhiriaradjou Benard, Doctor en Filosofía

outhiriaradjou.benard@einsteinmed.edu

718.430.3374

Doctora Huizhi Liang
Becario postdoctoral
Huizhi.liang @einsteinmed.edu
718.430.3374

Doctor Viney Kumar.

Becario postdoctoral

Viney.kumar @einsteinmed.edu

718.430.3374

Publicaciones Seleccionadas

      Suyama K, Shapiro I, Guttman M y Hazan, RB (2002) Una vía de señalización que conduce a la metástasis está controlada por la N-cadherina y el receptor FGF. Célula cancerosa. 2: 301-314. PMID: 12398894

Hulit et al; Hazan RB (2007). La señalización de N-cadherina potencia la metástasis de tumores mamarios a través de una mayor activación de ERK. Cancer Research. 67:3106-16.

Agiostratidou G, et al; Hazan RB (2009). La pérdida de R-cadherina facilita la progresión y la metástasis de los tumores de mama. Cancer Research. 69:5030-38

Chung, S., et al; Hazan . RB (2013). La N-cadherina promueve la migración de células de cáncer de mama a través de la supresión de Akt3. Oncogene. 32(4): 422-30. PMID: 22410780

Qian, X., et al; Hazan . RB (2013). p21 CIP1 media el cambio recíproco entre la proliferación y la invasión durante la metástasis. Oncogene . 2 de julio de 2012. Número de identificación personal: 22751124

Qian X, et al; Hazan RB. (2014). La señalización de N-cadherina/FGFR promueve la transición epitelial a mesenquimal y el potencial de iniciación tumoral en el cáncer de mama impulsado por ErbB2. Oncogene. Número de identificación personal: 23975425

Kim S, et al; Hazan RB. (2014). Slug promueve la supervivencia durante la metástasis mediante la supresión de la apoptosis mediada por Puma. Cancer Research. PMID: 2483072

Suyama K, et al; y Hazan RB. (2017) Una variante de empalme de Akt3 que carece del sitio de fosforilación de la serina 472 promueve la apoptosis y suprime la tumorogénesis mamaria. Cancer Research . PMID: 29038347

Benard O, et al; Hazan RB (2019). p21 CIP1 promueve las células iniciadoras del cáncer mamario a través de la activación de la señalización Wnt/TCF1/Cyclin D1. Mol Cancer Res. 2019. Identificador de objetivos: 30967481

Ren Z, et al; Hazan RB (2021) ^. La señalización redox por glutatión peroxidasa 2 vincula la modulación vascular con la plasticidad metabólica del cáncer de mama Proc Natl Acad Sci US A. 119(8). PMID: 35193955.

Ren Z, et al; Hazan RB (2021) ^. La señalización redox por glutatión peroxidasa 2 vincula la modulación vascular con la plasticidad metabólica del cáncer de mama Proc Natl Acad Sci US A. 119(8). PMID: 35193955.

^.Ren Z, et al; Hazan RB (2023) La señalización redox regula la metástasis del cáncer de mama a través de la reprogramación fenotípica y metabólica debido a HIF1a y la activación de p63. British Journal of Cancer (reenviado).

Liang Y; al; Hazan RB (2023) ^. TCF1 organiza el programa de EMT parcial en el cáncer de mama de tipo basal a través de un eje FOXC2-p63 que conduce a la pluripotencia y la metástasis”