Como estudiante de MD-PhD en Einstein, George Wu, MD-PhD, clase del 76, aprendió sobre un receptor único en la superficie de las células hepáticas que transporta proteínas al interior de la célula. En aquel entonces, era solo otro aspecto fascinante del hígado, un órgano que, en palabras del Dr. George Wu, “tiene muchísimas propiedades y funciones esenciales para la vida. Hay corazones y riñones artificiales, pero no hay hígados artificiales. Es un órgano demasiado complejo”.
Casi 40 años después, el Dr. George Wu, quien se jubiló en 2020 tras desempeñarse como director de la División de Gastroenterología-Hepatología y Herman Lopata Chair en Investigación sobre la Hepatitis en el Centro de Salud de la Universidad de Connecticut, ha aprovechado ese mismo receptor de superficie celular para importar mitocondrias, que son fábricas de energía, a las células hepáticas para ayudarlas a regenerarse. El método podría ofrecer a los pacientes con cirrosis, hepatitis C y otras enfermedades una alternativa al trasplante de hígado, o al menos una transición hasta que se encuentre un donante. El Dr. George Wu y su esposa y colaboradora, la Dra. Catherine “Cathy” H. Wu, PhD, profesora del Centro de Salud de la Universidad de Connecticut, han publicado extensamente sobre terapia génica, regulación génica, administración génica, cultivo celular y transfección (introducción artificial de ADN o ARN en células por medios distintos a la infección viral). Poseen 11 patentes relacionadas con este enfoque, incluidas dos que han licenciado a empresas de biotecnología. Ahora los Wu, que se conocieron en Einstein cuando la Dra. Cathy Wu era fellow postdoctoral allí, están haciendo una generosa donación a la escuela que financiará a la dirección del programa de MD-PhD.
“Tenemos una deuda de gratitud que se remonta a lo que realmente está en el corazón del programa de Einstein: el concepto del médico-científico”, dice el Dr. George Wu. En la mayoría de los programas de MD-PhD, dice, los estudiantes tienden a centrarse en la formación clínica (para pagar los préstamos) o en la investigación, pero no en ambas. “Pero en Einstein, que tuvo uno de los primeros programas de MD-PhD, el enfoque siempre ha sido aplicar los conocimientos de investigación a los problemas clínicos, formando simultáneamente expertos tanto en investigación como en medicina clínica. La cultura era translacional antes de que ese término se popularizara. Por lo tanto, no estábamos obteniendo títulos solo de médicos clínicos o investigadores. Nos capacitaron para desempeñar ambas funciones de una forma complementaria, en la que cada disciplina nutre a la otra”.
En el lugar correcto, en el momento correcto
A mediados de la década de 1970, cuando la biología molecular estaba alcanzando su máximo auge, los profesores de Einstein fueron particularmente activos en la exploración de esas sinergias.
En la investigación sobre el hígado, el profesor Irwin Arias, director de la división de gastroenterología de Einstein, se encontraba en plena descripción del defecto genético causante de la ictericia neonatal y construyendo el primer centro multidisciplinario de investigación hepática del país (el Centro de Investigación Hepática Marion Bessin), que incluía a numerosos científicos médicos. Pero Arias y otros líderes de Einstein también estaban muy centrados en los pacientes.
“Había personas con título de MD, PhD y MD-PhD de diversas trayectorias trabajando juntas con diferentes enfoques”, comenta el Dr. George Wu, y añade que, durante las rondas, el Dr. Arias les decía a sus estudiantes y residentes: “Tienen que saber aplicar los conocimientos básicos a la medicina y viceversa”.
Otros profesores, para revitalizar los áridos libros de texto, recurrían a ejemplos de los crímenes violentos que dominaban los titulares en la ciudad de Nueva York por aquellos días. La profesora Leslie Wolfson, de neurología, usaba ejemplos de heridas en diversas regiones del cerebro y la médula espinal para ilustrar cómo las conexiones afectaban diferentes partes del cuerpo.
“Los Dres. Sam y Ora Rosen formaban una dupla maravillosa para enseñar los principios del metabolismo de la glucosa y los lípidos en el tratamiento de la diabetes”, afirma.
Y otros usaban a sus mascotas para despertar el interés de un estudiante. El gastroenterólogo y profesor Irmin Sternlieb tenía un Bedlington terrier, una raza con una mutación genética que causa una sobrecarga tóxica de cobre, una afección similar a la enfermedad de Wilson en los humanos.
“Una vez en el campus lo detuve para preguntarle qué clase de perro era ese”, dice la Dra. Cathy Wu. “¡Estaba encantado de explicarme!”
Pioneros en nuevas áreas
Aun así, a pesar de todo el entusiasmo del momento, todavía era pronto para tratar las enfermedades hepáticas.
“Cuando empecé en el campo, nadie quería trabajar con la hepatitis C”, recuerda el Dr. George Wu. “En aquel entonces, los tratamientos solo tenían una tasa de éxito del 15 %, con intensos efectos secundarios; era como usar un mazo, y había que seguir muy de cerca a los pacientes, y ser un animador además de un médico”.
“Gracias al conocimiento fundamental de las estructuras necesarias para la replicación del virus de la hepatitis C, y al uso de modelos de cultivo y de probeta, se han desarrollado nuevos agentes para eliminar el virus de la sangre. La tasa de éxito actual es del 95 %, prácticamente sin efectos secundarios”, comparte.
Cuando los Dres. George y Cathy Wu se conocieron en Einstein, él estaba realizando sus estudios de doctorado con el difunto profesor Samuel Seifter. La hermana de Cathy era asistente de investigación en el laboratorio del Dr. Seifter. Cathy llevó a su gato al laboratorio de Seifter para que le dieran una vacuna gratis —un beneficio popular en aquella época para estudiantes con mascotas— un día que él estaba trabajando allí. Resulta que sus padres ya se conocían, aunque no se habían visto antes. Se casaron en 1975, mientras aún estudiaban en Einstein, e incluso vivieron un año en la antigua residencia de estudiantes.
Inicialmente, los Wu trabajaron juntos en el colágeno, que en aquel entonces se entendía únicamente como un componente del tejido conectivo. El Dr. George Wu escribía su tesis doctoral sobre su papel en la formación de tejido cicatricial en la cirrosis, mientras que la Dra. Cathy Wu identificaba los diferentes tipos de colágeno hepático y las circunstancias en las que se forman.
“Yo conocía las preocupaciones clínicas, y ella conocía el trabajo con animales y cómo crear protocolos”, dice el Dr. George Wu. “Somos un buen equipo, pero su regla siempre ha sido: ‘No hables de ciencia en casa’. Lo hago de todos modos, pero me ignora”.
En 1983, los Wu se trasladaron al Centro de Salud de la Universidad de Connecticut y se basaron en su conocimiento sobre cómo se producen las cicatrices y otros daños para centrar su atención en la reparación de las células hepáticas mediante la administración dirigida de diferentes sustancias. Desarrollaron y patentaron un método para importar pequeñas moléculas que protegerían las células de la toxicidad de la quimioterapia en el cáncer de hígado, aunque la técnica no se ha utilizado porque la mayoría de las quimioterapias son tóxicas para las células de varios órganos.
Posteriormente lograron introducir genes y ADN en células en cultivo y en modelos animales, pero la expresión resultante de nuevos genes duró sólo por períodos cortos.
Finalmente, hace unos cinco años, se les ocurrió la idea de trasplantar mitocondrias recubiertas a células hepáticas. Las mitocondrias son orgánulos que convierten la glucosa en la energía que las células necesitan para sobrevivir. La estrategia de los Wu fue recubrir las mitocondrias con la proteína que reconocen los receptores en la superficie de las células hepáticas.
“Potencialmente, las mitocondrias trasplantadas podrían replicarse, lo que les permitiría reparar las células dañadas”, explica el Dr. George Wu. “Y, en teoría, esto haría innecesarias las exposiciones múltiples, reduciendo así la probabilidad de problemas autoinmunes en los pacientes”.
Desde entonces, los Wu han demostrado la viabilidad de ese enfoque (el primer caso de administración dirigida de mitocondrias recubiertas al hígado en animales), lo que impulsó a Mitrix Bio Inc. a licenciar el método y contratar al Dr. George Wu como consultor.
“Aún estamos lejos de tener un producto”, advierte el Dr. George Wu. “Necesitamos profundizar en los estudios de toxicología y reacciones inmunitarias. Pero esperamos poder desarrollar un tratamiento para la insuficiencia hepática aguda, es decir, para personas que, debido a virus o sobredosis de medicamentos, no tienen la cantidad necesaria de hígado para sobrevivir. En el futuro, podríamos adaptar nuestro método a otros tipos de células, órganos y trastornos. Por ejemplo, si pudiéramos introducir mitocondrias en las células musculares, podríamos usar la tecnología para tratar daños cardiacos o en el tejido muscular esquelético”.
Construir sobre el legado de Einstein
Por supuesto, a los Wu les encantaría ver el éxito de Mitrix Bio, Inc. —“No tenemos 50 años más”, afirma la Dra. Cathy Wu—, pero también están ansiosos por que su trabajo sirva como base fundamental para futuros avances importantes. Claramente eso es parte de su razonamiento al hacer su donación al programa de MD-PhD de Einstein, donde, en un giro adicional a su historia, su conexión personal tiene raíces que se remontan a sus años de estudiantes.
En 1989, un paciente de Einstein llamado Herman Lopata, el inventor de los hologramas que previenen el fraude con tarjetas de crédito, estaba muriendo por una insuficiencia hepática causada por la hepatitis B. En su testamento, estipuló que se otorgaran cátedras donadas a expertos en hígado de tres instituciones, que se identificarían mediante búsquedas nacionales. Una fue para un investigador de Einstein; otra, para un investigador del Centro Oncológico Fox-Chase de Filadelfia; y la tercera, para el Dr. George Wu en la Universidad de Connecticut.
“La cátedra ha sido de gran ayuda para nuestro trabajo”, dice el Dr. George Wu. “Los fondos no se destinan a mi salario, que se financia con becas, sino a la investigación. De hecho, recibía una minibeca anual que podía controlar a mi discreción. Esto nos ha permitido continuar con el estudio de las mitocondrias y contratar posdoctorados si la financiación de los NIH se agotaba”.
La donación de los Wu honra a Herman Lopata y, en un sentido más amplio, refleja el sentido de comunidad de Einstein, que su generosidad personifica. A lo largo de los años, los Dres. George y Cathy Wu han creado una red global de antiguos compañeros de clase, investigadores posdoctorales y estudiantes de Einstein. Estas conexiones les han permitido viajar a Egipto gracias a la reciente beca Fulbright del Dr. George Wu; reclutar miembros para el consejo editorial de revistas revisadas por pares; capacitar a los hijos de excompañeros, y asistir a la boda en Croacia de una persona que recientemente había sido candidata a doctorado.
“Somos como una familia”, dice el Dr. George Wu.
“Eso es Einstein, y eso es lo que aprendimos allí”, añade la Dra. Cathy Wu. “Todos trabajamos juntos y nos ayudamos mutuamente, incluso ahora, cuando ya no nos vemos mucho”. – Joe Levine