Sofía de Oliveira, PhD

Neutrófilos Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en la sangre, conocidos por su respuesta inflamatoria rápida y moldeable ante una lesión. Estas células inmunes innatas son conocidas principalmente por su "lado oscuro" debido a su papel en la inmunopatología de numerosas enfermedades humanas; sin embargo, los neutrófilos también tienen un "lado luminoso" que apoya funciones vitales en la reparación y homeostasis tisular. En la última década, el campo de los neutrófilos ha ganado repentinamente una nueva dinámica con nuevos hallazgos notables que vinieron a sacudir todo el conocimiento preexistente sobre su esperanza de vida, ciclo de vida, regulación circadiana y metabólica, migración, heterogeneidad y destino. Existe una buena cantidad de conocimiento sobre los neutrófilos y su función en la homeostasis y en las condiciones inflamatorias tradicionales. Sin embargo, millones de personas en todo el mundo viven con inflamación sistémica crónica de bajo grado que puede ser desencadenada por diferentes factores ambientales o genéticos. En nuestro laboratorio, nos centramos en comprender cómo los neutrófilos y la respuesta inflamatoria "tradicional" de los neutrófilos a las lesiones se ven alterados por la presencia de inflamación sistémica, con especial atención a la metainflamación (inflamación desencadenada por el desequilibrio metabólico) y el inflammaging (inflamación desencadenada por el envejecimiento). Además, también estudiamos cómo los neutrófilos regulan el desarrollo y la progresión de las enfermedades hepáticas, incluidas la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), el carcinoma hepatocelular (HCC) y el carcinoma fibrolamelar (FLC). Aprovechamos el notable modelo animal del pez cebra, conocido por su transparencia óptica y facilidad de manipulación genética y farmacológica, para visualizar y deconvolucionar el mecanismo molecular involucrado en la respuesta de los neutrófilos en un contexto de animal completo. Actualmente contamos con proyectos enfocados en:

1- Neutrófilos en politraumatismos: Los traumatismos son una importante crisis de salud pública en todo el mundo y la principal causa de muerte entre los 1 y los 46 años de edad. Los neutrófilos desempeñan un papel patológico crucial en la respuesta inflamatoria postraumática. Es importante destacar que la desregulación de las respuestas y la función de los neutrófilos debido al síndrome metabólico preexistente y la metainflamación asociada contribuyen a una mayor susceptibilidad a desarrollar complicaciones postraumáticas en grupos de alto riesgo. Por lo tanto, el objetivo de este proyecto es determinar los mecanismos que rigen las respuestas de los neutrófilos en politraumatismos en condiciones sanas y de metainflamación.

2- Impacto del envejecimiento sobre los neutrófilos: Aging is a complex biological process that associates with altered systemic metabolism and a dampened immune response. Aging predisposes individuals to infections and sets the basis for the development of several age-related diseases including metabolic syndrome, type 2 diabetes, Alzheimer’s disease, and cancer. Distinct neutrophil populations have been linked to certain diseases and phenotypes. However, how aging contributes to neutrophil reprogramming and altered function, and if such a process affects overall heterogeneity contributing to the immune function decline remains completely unexplored. The goal of this project is to understand how aging impacts neutrophil biology and how can we revert age-associated decline in immune function and bolster immune response in older adults.

3- Neutrófilos en la enfermedad hepática: El papel de las células inmunitarias en la progresión de la enfermedad hepática es incuestionable, y varias células inmunitarias han sido implicadas en la progresión de la EHGNA/EHNA a cáncer de hígado. Sin embargo, los mecanismos inmunitarios celulares y moleculares específicos que regulan la progresión de la enfermedad in vivo siguen sin estar claros, en particular los mecanismos implicados en la comunicación cruzada entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. En nuestro laboratorio, tenemos diferentes proyectos centrados en la enfermedad hepática (EHGNA/EHNA) y el cáncer (HCC asociado a EHNA, FLC y HCC) para investigar el papel fisiopatológico que desempeñan los neutrófilos en la progresión de las enfermedades hepáticas y para desentrañar los mecanismos dependientes de los neutrófilos que regulan el panorama inmunitario del hígado.

El modelo del pez cebra

En nuestro laboratorio, utilizamos el modelo de pez cebra, un sistema vertebrado bien establecido conocido por su excepcional transparencia y escalabilidad que nos brinda una oportunidad sin precedentes para realizar imágenes en vivo no invasivas a gran escala de las respuestas de las células inmunes y deconvolucionar las interacciones célula-célula en un animal completo. Estamos aprovechando este sistema para abordar cuestiones fundamentales sobre la inflamación y la metainflamación y su relevancia para la progresión de las enfermedades humanas mediante la realización de manipulación química y genética in vivo de los mecanismos celulares y moleculares y, en última instancia, visualizar el impacto de dichos enfoques a través de imágenes en vivo no invasivas. Es importante destacar que, al utilizar un enfoque de contexto de animal completo en peces cebra juveniles, tenemos en cuenta los escenarios de enfermedades complejas establecidas en presencia de sistemas inmunes innatos y adaptativos. Esperamos que este enfoque nos ayude a imitar mejor las enfermedades humanas y a avanzar en el conocimiento científico sobre el impacto del envejecimiento y la dieta en los neutrófilos y su relevancia en el contexto de la progresión de diferentes enfermedades humanas, la eficacia de los enfoques terapéuticos y los resultados de las enfermedades.

Publicaciones seleccionadas:

1. Michael C, Martinez-Navarro F, de Oliveira S. Análisis del microambiente hepático durante la progresión temprana del carcinoma hepatocelular asociado a la enfermedad del hígado graso no alcohólico en el pez cebra. Revista de experimentos visualizados: JoVE. Abril de 2021. doi: 10.3791/62457.
2. Martínez-Navarro FJ, Martínez-Morcillo FJ, de Oliveira S, Candel S, Cabas I, García-Ayala A, Martínez-Menchón T, Corbalán-Vélez R, Mesa-Del-Castillo P, Cayuela ML, Pérez-Oliva AB, García-Moreno D, Mulero V. Hydrogen peroxide in neutrophil inflammation: Lesson from the zebrafish. Dev Comp Immunol. 2019 Dec 17;105:103583. doi: 10.1016/j.dci.2019.103583. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 31862296.
3. de Oliveira S*, Houseright RA, Korte BJ y Huttenlocher A*. (2019) La fusión DNAJB1-PRKACA induce inflamación hepática en el modelo de pez cebra de carcinoma hepatocelular fibrolamelar. Versión preimpresa en BioRxiv https://doi.org/10.1101/781583
4. de Oliveira S*, Houseright RA, Graves AL, Golenberg N, Korte BG, Miskolci V, Huttenlocher A*. La metformina modula la inflamación mediada por el sistema inmunitario innato y la progresión temprana del carcinoma hepatocelular asociado a la EHGNA en el pez cebra. J Hepatol. 2019 Abr;70(4):710-721. doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.034. Publicación electrónica 18 de diciembre de 2018. PubMed PMID: 30572006; PubMed Central PMCID: PMC6436385.
5. Kastenhuber ER, Craig J, Ramsey J, Sullivan KM, Sage J, de Oliveira S, Riehle KJ, Scott JD, Gordan JD, Bardeesy N, Abou-Alfa GK. Hoja de ruta para el carcinoma fibrolamelar: progreso y objetivos de un enfoque diversificado. J Hepatocell Carcinoma. 2019;6:41-48. doi: 10.2147/JHC.S194764. eCollection 2019. PubMed PMID: 30951568; PubMed Central PMCID: PMC6362920.
6. Gabellini C, Gómez-Abenza E, Ibáñez-Molero S, Tupone MG, Pérez-Oliva AB, de Oliveira S, Del Bufalo D, Mulero V. Interleukin 8 mediates bcl-xL-induced enhancement of human melanoma cell dissemination and angiogenesis in a zebrafish xenograft model. Int J Cancer. 2018 Feb 1;142(3):584-596. doi: 10.1002/ijc.31075. Epub 2017 Oct 12. PubMed PMID: 28949016.
7. de Oliveira S* , Rosowski EE *, Huttenlocher A. Migración de neutrófilos en infecciones y reparación de heridas: avanzando en reversa. Nat Rev Immunol. 27 de mayo de 2016;16(6):378-91. doi: 10.1038/nri.2016.49. Revisión. PubMed PMID: 27231052; PubMed Central PMCID: PMC5367630.
8. de Oliveira S, Lopez-Muñoz A, Martínez-Navarro FJ, Galindo-Villegas J, Mulero V, Calado Â. Cxcl8-l1 and Cxcl8-l2 are required in the zebrafish defense against Salmonella Typhimurium. Dev Comp Immunol. 2015 Mar;49(1):44-8. doi: 10.1016/j.dci.2014.11.004. Epub 2014 Nov 8. PubMed PMID: 25445910.
9. de Oliveira S, Boudinot P, Calado Â, Mulero V. Duox1-derived H2O2 modulates Cxcl8 expression and neutrophil recruitment via JNK/c-JUN/AP-1 signaling and chromatin modifications. J Immunol. 2015 Feb 15;194(4):1523-33. doi: 10.4049/jimmunol.1402386. Epub 2015 Jan 12. PubMed PMID: 25582859.
10. de Oliveira S, López-Muñoz A, Candel S, Pelegrín P, Calado Â, Mulero V. ATP modulates acute inflammation in vivo through dual oxidase 1-derived H2O2 production and NF-κB activation. J Immunol. 2014 Jun 15;192(12):5710-9. doi: 10.4049/jimmunol.1302902. Epub 2014 May 19. PubMed PMID: 24842759.
11. Candel S*, de Oliveira S*, López-Muñoz A, García-Moreno D, Espín-Palazón R, Tyrkalska SD, Cayuela ML, Renshaw SA, Corbalán-Vélez R, Vidal-Abarca I, Tsai HJ, Meseguer J, Sepulcre MP, Mulero V. Tnfa signaling through tnfr2 protects skin against oxidative stress-induced inflammation. PLoS Biol. 2014 May;12(5):e1001855. doi: 10.1371/journal.pbio.1001855. eCollection 2014 May. PubMed PMID: 24802997; PubMed Central PMCID: PMC4011677.
12. de Oliveira S, Reyes-Aldasoro CC, Candel S, Renshaw SA, Mulero V, Calado A. Cxcl8 (IL-8) media el reclutamiento y el comportamiento de neutrófilos en la respuesta inflamatoria del pez cebra. J Inmunol. 15 de abril de 2013; 190 (8): 4349-59. doi: 10.4049/jimmunol.1203266. Publicación electrónica del 18 de marzo de 2013. PubMed PMID: 23509368; PMCID central de PubMed: PMC3736093.
13. Galindo-Villegas J, García-Moreno D, de Oliveira S, Meseguer J, Mulero V. Regulation of immunity and disease resistance by commensal microbes and chromatin modifications during zebrafish development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 25;109(39):E2605-14. doi: 10.1073/pnas.1209920109. Epub 2012 Sep 4. PubMed PMID: 22949679; PubMed Central PMCID: PMC3465450.

*coautores principales o coautores correspondientes

Una lista completa de mis trabajos publicados está disponible en Mi bibliografía: 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/myncbi/1tyNtgESwTO5a/bibliography/public/