PhD, U. Thomas Meier.

Todos los ARN ribosómicos y otros ARN estables están muy modificados por las ribonucleoproteínas nucleolares pequeñas (snoRNP). Estamos estudiando estos procesos y cómo contribuyen a la formación del nucléolo y otros orgánulos nucleares a través de la separación de fases. Las sustituciones de aminoácidos en algunas de las proteínas snoRNP causan enfermedades genéticas, por ejemplo, el síndrome de insuficiencia de la médula ósea, disqueratosis congénita, con predisposición al cáncer. Estamos investigando los mecanismos subyacentes a estas enfermedades a nivel celular.

Los snoRNP dependen de ARN guía cortos para especificar nucleótidos para la modificación en los ARN objetivo. Hay dos clases principales de snoRNA, H/ACA y C/D, que guían la pseudouridilación (ψ) y 2'-O-metilación (CH ₃ ) del ARN, respectivamente. Cada uno de estos cientos de ARN se estabilizan mediante las mismas cuatro proteínas centrales snoRNP para cada clase. Algunas de las proteínas centrales comparten dominios intrínsecamente desordenados (IDR) similares, que están altamente cargados y son ricos en señales de localización nuclear (NLS) o ricos en glicina-arginina (GAR). La chaperona snoRNP nucleolar Nopp140 se une a los IDR NLS y GAR de las proteínas centrales snoRNP. Además, identificamos un IDR NLS cargado similar en la cola C-terminal de la subunidad PAF49 de la ARN polimerasa I que también se une a Nopp140 y puede mediar la interacción con snoRNP. Dado que la ARN polimerasa I transcribe exclusivamente el ADN ribosómico, esta red de interacción vincula la maquinaria de modificación del ARNr con la transcripción del ADNr, lo que explica la modificación cotranscripcional del ARNr. Todas estas reacciones e interacciones ocurren en el componente fibrilar denso (DFC) del nucléolo, densamente empaquetado pero altamente dinámico. Las micrografías electrónicas de transmisión de células de tipo salvaje, células con Nopp140 knockdown y células rescatadas confirman que la densa organización del DFC depende de la presencia de Nopp140. Estamos analizando este orgánulo separado en fases in vitro e in vivo para comprender el mecanismo básico de la biogénesis de los ribosomas.

También estamos investigando los roles de los snoRNP y Nopp140 en otros cuerpos separados en fases nucleares, los cuerpos de Cajal, donde modifican los ARN nucleares pequeños espliceosomales (snRNA), necesarios para el empalme del pre-ARNm, y donde estabilizan el ARN de la telomerasa, necesario para el mantenimiento de la longitud de los telómeros.

Finalmente, Estudiamos la función de los sistemas de canales nucleolares (NCS) en la reproducción humana. Los NCS son orgánulos membranosos de tamaño micrométrico en el núcleo normalmente libre de membrana. Durante cada ciclo menstrual, se desarrollan transitoriamente durante el apogeo de la receptividad en las células epiteliales endometriales. Los NCS están implicados en la preparación del endometrio para la unión uterina del óvulo fertilizado. Identificamos marcadores moleculares para los NCS y los explotamos para comprender la biología celular de estos enigmáticos orgánulos y su regulación y función en la biología uterina, por ejemplo, el momento de la transferencia de embriones en ciclos de fertilización in vitro para aumentar las tasas de éxito de la FIV.

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