PhD Jonathan R. Lai

Aplicaciones biomédicas de la ingeniería de proteínas y anticuerpos

Nuestro grupo está ampliamente interesado en la aplicación de métodos de ingeniería de péptidos, proteínas y anticuerpos para el descubrimiento y desarrollo de nuevas inmunoterapias e inmunógenos. Los proyectos son altamente interdisciplinarios e involucran aspectos como la visualización de fagos, el diseño de proteínas basado en la estructura, la ingeniería de anticuerpos biespecíficos, la biología estructural, la virología y la biología del cáncer. Nuestras líneas de trabajo actuales incluyen:

• Anticuerpos diseñados como nuevas inmunoterapias. El uso de anticuerpos monoclonales (AcM) como terapia (inmunoterapia) ha tenido un gran éxito en diversas enfermedades. Los AcM ofrecen la ventaja de ser altamente específicos y presentar escasos efectos adversos. Además, pueden participar en funciones relacionadas con Fc que pueden contribuir a la eliminación de infecciones. Hemos utilizado métodos de ingeniería de proteínas de vanguardia para identificar, caracterizar y evaluar nuevas inmunoterapias contra el virus del Ébola, el virus de Chikunguña y el virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo. Nos centramos en el desarrollo de nuevas terapias mediante ingeniería de proteínas que puedan presentar características que no son posibles con los anticuerpos convencionales (naturales).
• Diseño estructural de inmunógenos amplios contra flavivirus. El virus del dengue es un flavivirus transmitido por mosquitos que causa cientos de millones de infecciones humanas en todo el mundo cada año. Existen cuatro serotipos de dengue (DENV1-4) que cocirculan en regiones hiperendémicas. El diseño de vacunas contra el virus del dengue se ha visto complicado por la aparición del virus del Zika (ZIKV), otro flavivirus. Hemos utilizado ingeniería de proteínas guiada por la estructura para desarrollar nuevos inmunógenos que inducen respuestas de anticuerpos protectores contra DENV y ZIKV. Nuestra estrategia se centra en epítopos susceptibles comunes que pueden ser modificados estructuralmente.
• Disección e ingeniería de interacciones proteína-proteína y proteína-anticuerpo mediante visualización de fagos. La visualización de fagos es una técnica combinatoria que permite la selección de clones de unión de bibliotecas de proteínas altamente complejas. Hemos utilizado la visualización de fagos para analizar los determinantes críticos que subyacen a interacciones específicas proteína-proteína y proteína-anticuerpo. En última instancia, esta información puede utilizarse para diseñar nuevas proteínas o anticuerpos con una función mejorada y, en general, contribuye a nuestro conocimiento sobre el reconocimiento de proteínas. Los proyectos se centran en aplicaciones en inmunología de células T, leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Alzheimer e inmunoterapia viral.

Tong, K.; Hernández, EM; Basore, K.; Fremont, DH; Lai, JR* El inmunógeno de nanopartículas del dominio E2 B del virus chikungunya provoca una respuesta de anticuerpos neutralizantes homotípicos en ratones. Vacuna, 2024, 42, r010854.

Ramos, KE; Okba, NMA; Tan, J.; Bandawane, P.; Meade, P.; Loganathan, M.; Francis, B.;, Shulenin, S.; Holtsberg, FW; Aman, MJ; McMahon, F.; Krammer, F.*; Lai, JR* Anticuerpos biespecíficos ampliamente protectores que se dirigen simultáneamente a la hemaglutinina y la neuraminidasa de la influenza. mBio, 2024, 15, e0108524.

Wirchnianski, AS; Nyakatura, EK; Herbert, AS*; Kuehne, AI; Abbasi, AI; Flórez, C.; Tormenta, N.; McKay, LGA; Dailey, L.; Kuang, E.; Abelson, DM; Wec, AZ; Chakraborti, S.; Holtsberg, FW; Shulenin, S.; Bornholdt, ZA; Amán, MJ; Honko, AN; Griffiths, A.; Tinte, JM; Chandran, K.*; Lai, JR* Diseño y caracterización de anticuerpos biespecíficos protectores contra pan-ébolavirus y pan-filovirus. Ruta PLoS. 2024, 11, e1012134.

Kreutzer, AG*; Malonis, RJ; Parrocha, CMT; Tong, K.; Guaglianone, G.; Nguyen, JT; Diab, MN; Lai, JR*; Nowick, JS*. Generación y estudio de anticuerpos contra dos trímeros triangulares derivados de A-beta. Peptide Sci., 2023, e24333.

Georgiev, GI; Malonis, RJ; Wirchnianski, AS; Wessel, AW; Jung, HS; Cahill, SM; Nyakatura, EK; Vergnolle, O.; Cowburn, D.; Diamond, MS; Lai, JR* Los inmunógenos de nanopartículas EDIII del virus del Zika resurgentes generan respuestas neutralizantes y protectoras in vivo. Cell Chem. Biol. 2022, 29, 811-823.