PhD, Bogos Agianian.

Mi investigación se centra en aprovechar el poder de las moléculas pequeñas para modular la estructura y la función de las proteínas. Nos interesa crear compuestos que sirvan como herramientas para comprender procesos biológicos clave, así como pistas con valor terapéutico. Nuestros objetivos incluyen impulsores clave del cáncer y otras enfermedades, y proteínas implicadas en la muerte y la supervivencia celular. Recientemente, también trabajamos en terapias para la COVID-19. Nuestros métodos siguen un enfoque combinatorio, que integra la cristalografía de rayos X, el diseño computacional de fármacos y una batería de técnicas bioquímicas, celulares y biofísicas.

Nueva orientación BRAF

Las mutaciones oncogénicas en la posición V600 de BRAF se encuentran en casi el 50% de los tumores de melanoma, mientras que una serie de mutaciones no V600 están impulsando otros tipos de cáncer. El mutante BRAFV600 generalmente actúa como un monómero activo, sin embargo, los dímeros BRAF constitutivos o inducidos median la resistencia intrínseca y adquirida a los tratamientos clínicos actuales dirigidos a RAF.

Teniendo en cuenta la importancia clínica clave de la dimerización de BRAF en los tumores, iniciamos una búsqueda sistemática de nuevos inhibidores de moléculas pequeñas que reconozcan los dímeros de BRAF. Nuestras estructuras de cocristales de inhibidores de BRAF y nuestros esfuerzos racionales de diseño de fármacos produjeron PHI1, un nuevo inhibidor que se dirige a BRAF en un bolsillo alostérico sin precedentes y muestra especificidad para los dímeros de BRAF sobre los monómeros. En combinación con fármacos clínicos, PHI1 demuestra una inhibición mejorada en el melanoma resistente y en los cánceres de pulmón no dependientes de BRAF V600.

Actualmente, optimizamos vigorosamente la potencia y especificidad de los inhibidores de la clase PHI en experimentos bioquímicos, biofísicos y celulares y trabajamos para obtener pistas clínicas con una orientación farmacológica deseable de los tumores resistentes in vivo.

SARS-CoV-2 

La pandemia de COVID-19 representa una importante emergencia sanitaria mundial, con una enorme importancia económica y social. Actualmente no existen tratamientos eficaces para detener la propagación del virus.

Basándonos en nuestra experiencia en biología química y estructural, química medicinal y descubrimiento de fármacos, hemos iniciado un esfuerzo colaborativo para desarrollar inhibidores eficaces de moléculas pequeñas de la proteasa principal (Mpro o 3CL) del SARS-CoV-2, una enzima esencial para la replicación viral. Investigaremos la reutilización de fármacos aprobados por la FDA o compuestos preclínicos y desarrollaremos nuevos inhibidores principales. Es importante destacar que validaremos la actividad celular de dichos inhibidores en ensayos de replicación viral e infectividad que cumplan con los requisitos de los CDC.

Esta investigación cuenta con el apoyo de Einstein y la generosidad de filántropos.

En las noticias

Cómo superar la resistencia a los medicamentos contra el melanoma

Desarrollo de terapias: desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas

Cotto-Rios XMC#, Agianian B.# ^*, Gitego N., Zacharioudakis E., Giricz O., Wu Y., Zou Y., Verma A., Poulikakos PI, Gavathiotis E.* Inhibidores de dímeros BRAF utilizando un alostérico sitio . Comunicaciones de la naturaleza, 2020, 11:4370

Agianian B ^*, Gavathiotis E ^* . Perspectivas actuales sobre los inhibidores de BRAF en el cáncer . J. Med. Chem . 2018, 61, 5775-5793.