Seiya Kitamura, PhD

Nuestro laboratorio tiene como objetivo cambiar fundamentalmente los paradigmas de la biología química y la química medicinal, con el objetivo final de mejorar la salud humana.

La pandemia de COVID-19 demostró que las enfermedades infecciosas representan en conjunto desafíos tremendos e impredecibles para la humanidad y que se necesitan urgentemente nuevos antivirales para mejorar y reponer continuamente nuestro arsenal terapéutico. La velocidad a la que se optimizan las moléculas líderes derivadas de pruebas de alto rendimiento para su uso futuro en humanos (por ejemplo, desde el laboratorio hasta la cama del paciente) se ve obstaculizada significativamente, ya que el proceso moderno de descubrimiento de fármacos depende por completo de la iteración manual de síntesis de moléculas pequeñas con ensayos biológicos. Esta dependencia de químicos médicos expertos hace que la química médica sea increíblemente costosa y lleve mucho tiempo.

Nuestro programa de investigación se centra en el desarrollo y la expansión de cada componente del paradigma de la relación estructura-actividad, con énfasis en las interacciones huésped-microbio, tanto microbios infecciosos como microbiomas comensales y, más recientemente, cáncer, con un Objetivo final cambiar fundamentalmente la química medicinal y la biología química y, en última instancia, mejorar la salud humana.

1. Desarrollo de metodologías fundamentales en química médica    Nuestro laboratorio tiene como objetivo desarrollar y aplicar metodologías de aplicación general en química medicinal que aceleren el desarrollo de fármacos utilizando la química clic de última generación y otras tecnologías.
2. Biología química de las interacciones huésped-microbio      Nuestro objetivo es avanzar en nuestra comprensión de las interacciones huésped-microbio, en particular el microbioma, con tecnologías de biología química de vanguardia, incluidas sondas químicas, ensayos HT y proteómica química para caracterizar los roles biológicos de las proteínas objetivo en las interacciones huésped-microbio.
3. Ampliando las modalidades y funciones de las moléculas pequeñas               Tradicionalmente, la inhibición de vías biológicas era la principal función biológica de las moléculas pequeñas, mientras que recientemente se han explorado otras funciones de las moléculas pequeñas, como la degradación o la activación de proteínas diana. Nuestro objetivo es explorar nuevas modalidades y funciones de las moléculas pequeñas. Estos esfuerzos nos permiten modular dianas biológicas que actualmente se consideran no farmacológicas.

Kitamura S ^# (coautor correspondiente), Lin, TH, Lee C-CD, Takamura A, Kadam RU, Zhang D, Zhu X , Dada L, Nagai E, Yu W, Yao Y, Sharpless KB, Wilson IA ^#, Wolan DW ^# . Inhibidor de fusión de hemaglutinina de influenza ultrapotente desarrollado mediante química medicinal de alto rendimiento habilitada por SuFEx. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. 2024 ; 121(22):e2310677121. doi:10.1073/pnas.2310677121

Carter TR, Milosevich N, Dada L, Shaum JB, Sharpless KB, Kitamura S ^# (coautor correspondiente), Erb MA ^# . Diversificación química basada en SuFEx para el descubrimiento sistemático de pegamentos moleculares CRBN. Bioorg Med Chem. 2024:117699. doi:10.1016/j.bmc.2024.117699

Wang, Y.; Morisseau C.; Takamura, A.; Wan, D.; Li D.; Sidoli S.; Yang J.; Wolan, DW ^# ; Hamaca, BD ^# ; Kitamura, S. ^# (correspondiente). A PROTAC que induce la degradación lisosomal de la proteína diana citosólica. ACS Chemical Biology 2023.doi: 10.1021/acschembio.3c00017

Garnar-Wortzel, L.*, Bishop, T.*, Kitamura, S.* (coprimer autor) ; Milosevich, N.; Asiaban, J.; Zhang, X.; Zheng, Q.; Chen, E.; Ramos, A.; Ackerman, C.; Hampton, E.; Chatterjee, A.; Young, T.; Hull, M.; Sharpless KB; Cravatt, B.; Wolan, DW; Erb, M., Inhibición química de los dominios YEATS de ENL/AF9 en la leucemia aguda. Centro de Ciencias de la ACS 2021. doi: 10.1021/acscentsci.0c01550

*Woehl, JL*; Kitamura, S.* (coautor principal); Dillon, N.; Han, Z.; Edgar, LJ; Nizet, V.; Wolan, DW Un inhibidor irreversible para investigar el papel de Estreptococo pyogenes La cisteína proteasa SpeB evade las defensas del complemento del huésped. Biología química de la ACS 2020, doi: 10.1021/acschembio.0c00191.

Yamaguchi, Y.; Zheng, Q.; Woehl, JL; Solania, A.; Chen, E.; Dillon, N.; Hull M.; Kotaniguchi, M.; Kitamura, S.; Nizet, V.; Sharpless, KB; Wolan, DW, (2020): Química medicinal de alto rendimiento habilitada con SuFEx. Revista de la Sociedad Química Estadounidense 2020, doi: 10.1021/jacs.9b13652.

Yao Y.; Kadam RU; Lee C.-CD; Woehl JL; Wu NC; Zhu X.; Yokohama Y.; Wilson IA; Wolan DW, Un inhibidor de la fusión de moléculas pequeñas de hemaglutinina de influenza A identificado mediante una nueva pantalla de polarización de fluorescencia de alto rendimiento. Actas de la Academia Nacional de  Ciencias 2020, doi.org/10.1073/pnas.200689311.

Kok, BP; Ghimire, S.; Kim, W.; Chatterjee, S.; Johns, T.; Kitamura, S .; Eberhardt, J.; Ogasawara, D.; Xu, J.; Sukiasyan, A.; Kim, SM; Godio, C.; Bittencourt, JM; Cameron, M.; Galmozzi, A.; Forli, S.; Wolan, D. W.; Cravatt, B.; Boger, DL ; Saez, E., Descubrimiento de activadores enzimáticos de moléculas pequeñas mediante el análisis de perfiles proteicos basado en la actividad. Nature Chemical Biology 2020, doi: 10.1038/s41589-020-0555-4.

Bess, ES; Bisanz, JE; Yarza, F.; Busción, A.; Rico, SER; Li, Y.; Yokohama, Y .; Arias, A.; Ang, QY; Alba, DL; Arias, A.; García-García, A.; Koliwad, SK; Wolan, demócrata; Franke, AA; Turnbaugh, PJ, Base genética de la bioactivación cooperativa de lignanos vegetales por Eggerthella lenta y otras bacterias intestinales humanas. Nature Microbiology 2020, doi.org/10.1038/s41564-019-0596-1.

Yamaguchi, Y.; Owensby, A.; Wall, D.; Wolan, DW; Inhibidores de la peptidasa señal de lipoproteína con propiedades antibióticas identificados a través del diseño de una plataforma robusta de HT in vitro. Cell Chemical Biology 2017, doi: 10.1016/j.chembiol.2017.12.011.

Yamaguchi, Y.; Hvorecny, KL.; Niu, J.; Hammock, BD.; Madden, DR.; Morisseau, C.; Diseño racional de inhibidores potentes y selectivos de un factor de virulencia de la epóxido hidrolasa de Pseudomonas aeruginosa . Journal of Medicinal Chemistry 2016, doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00173.