Dra. Marina Konopleva, PhD

Mi laboratorio y mi investigación clínica se centran en nuevos agentes para la leucemia mieloide aguda. El principal campo de investigación activo es atacar la maquinaria apoptótica de las células leucémicas privándolas de los estímulos clave para la supervivencia mediante la acción de inhibidores y degradadores de moléculas pequeñas sobre BCL-2, BCL-XL y Mcl-1. Continuamos con los estudios que caracterizan los mecanismos de resistencia a la inhibición de BCL-2 e identifican nuevas estrategias combinatorias con terapias inmunitarias e inhibidores de la señalización. Mi laboratorio está interesado en estudiar la biología y la orientación terapéutica de las células iniciadoras de la leucemia, con nuevos activadores de células T o NK biespecíficos multiobjetivo, conjugados anticuerpo-fármaco y células CART. Nuestro objetivo es identificar objetivos clave en el mantenimiento y la erradicación de la enfermedad mínima residual (ERM) en la leucemia mieloide aguda (LMA). Hemos estudiado los estados metabólicos en la LMA y la LLA-T y hemos utilizado nuevos inhibidores metabólicos para privar selectivamente el metabolismo tumoral, como la glutaminasa, la fosforilación oxidativa y los inhibidores metabólicos de los ácidos grasos. Por último, nos interesa comprender la biología y la focalización de una neoplasia hematológica agresiva, la neoplasia dendrítica plasmocitoide blástica (BPDCN), mediante la focalización de BCL-2, CD123 y nuevos objetivos de superficie celular con moléculas pequeñas, anticuerpos y células CART. Los descubrimientos preclínicos más sólidos se han traducido en ensayos clínicos, como venetoclax, inhibidores metabólicos y moduladores inmunológicos.

Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, Bucci D, Han L, Borthakur G, Cortes J, DeAngelo DJ, Debose L, Mu H, Döhner H, Gaidzik VI, Galinsky I, Golfman LS, Haferlach T, Harutyunyan KG, Hu J, Leverson JD, Marcucci G, Müschen M, Newman R, Park E, Ruvolo PP, Ruvolo V, Ryan J, Schindela S, Zweidler-McKay P, Stone RM, Kantarjian H, Andreeff M, Konopleva M, Letai AG (co- último autor correspondiente). La inhibición selectiva de BCL-2 por ABT-199 provoca la muerte de las células diana en la leucemia mieloide aguda. Cancer Discov 4(3):362-75, 3/2014. Publicación electrónica 12/2013. Número de identificación del producto: PMC3975047.

Zhang Q, Riley-Gillis B, Han L, Jia Y, Lodi A, Zhang H, Ganesan S, Pan R, Konoplev SN, Sweeney SR, Ryan JA, Jitkova Y, Dunner K, Grosskurth SE, Vijay P, Ghosh S, Lu C, Ma W, Kurtz S, Ruvolo VR, Ma H, Weng CC, Ramage CL, Baran N, Shi C, Cai T, Davis RE, Battula VL, Mi Y, Wang J, DiNardo CD, Andreeff M, Tyner JW, Schimmer A, Letai A, Padua RA, Bueso-Ramos CE, Tiziani S, Leverson J, Popovic R, Konopleva M. La activación de la vía RAS/MAPK confiere resistencia adquirida mediada por MCL-1 al inhibidor de BCL-2 venetoclax en la leucemia mieloide aguda . Objetivo de transducción de señales Ther 7(1):51, 2/2022. Publicación electrónica 2/2022. PMID: 35185150.

DiNardo CD, Konopleva MY. Una historia de venetoclax desde el laboratorio hasta la cabecera del paciente. Nat Cancer 2(1):3-5, 1/2021. PMID: 35121895.

Baran N, Lodi A, Dhungana Y, Herbrich S, Collins M, Sweeney S, Pandey R, Skwarska A, Patel S, Tremblay M, Kuruvilla VM, Cavazos A, Kaplan M, Warmoes MO, Veiga DT, Furudate K, Rojas- Sutterin S, Haman A, Gareau Y, Marinier A, Ma H, Harutyunyan K, Daher M, García LM, Al-Atrash G, Piya S, Ruvolo V, Yang W, Shanmugavelandy SS, Feng N, Gay J, Du D, Yang JJ, Hoff FW, Kaminski M, Tomczak K, Davis RE, Herranz D, Ferrando A, Jabbour EJ, Di Francesco ME, Teachey DT, Horton TM, Kornblau S, Rezvani K, Sauvageau G, Gagea M, Andreeff M, Takahashi K, Marszalek JR, Lorenzi PL, Yu J, Tiziani S, Hoang T, Konopleva M. La inhibición del complejo mitocondrial I revierte la reprogramación metabólica impulsada por NOTCH1 en la leucemia linfoblástica aguda de células T. Nat Commun. 13(1):2801, 5/2022. PMID:35589701 .

Cai T, Gouble A, Black KL, Skwarska A, Naqvi AS, Taylor D, Zhao M, Yuan Q, Sugita M, Zhang Q, Galetto R, Filipe S, Cavazos A, Han L, Kuruvilla V, Ma H, Weng C, Liu CG, Liu X, Konoplev S, Gu J, Tang G, Su X, Al-Atrash G, Ciurea S, Neelapu SS, Lane AA, Kantarjian H, Guzman ML, Pemmaraju N, Smith J, Thomas-Tikhonenko A, Konopleva M. Dirigirse a CD123 en la neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas utilizando células T CAR anti-CD123 alogénicas. Nat Commun 13(1):2228, 4/2022. PMCID: PMC9051102.

Pemmaraju N, Lane AA, Sweet KL, Stein AS, Vasu S, Blum W, Rizzieri DA, Wang ES, Duvic M, Sloan JM, Spence S, Shemesh S, Brooks CL, Balser J, Bergstein I, Lancet JE, Kantarjian HM, Konopleva M. Tagraxofusp en la neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas. N Engl J Med 380(17):1628-1637, 4/2019. PMID: 31018069.

Herbrich S, Baran N, Cai T, Weng C, Aitken MJL, Post SM, Henderson J, Shi C, Richard-Carpentier G, Sauvageau G, Baggerly K, Al-Atrash G, Davis RE, Daver N, Zha D, Konopleva M. La sobreexpresión de CD200 es un mecanismo específico de las células madre de evasión inmunitaria en la leucemia mieloide aguda (LMA). J Immunother Cancer 9(7):e002968, 7/2021. PMID: 34326171.

Yap TA, Daver N, Mahendra M, Zhang J, Kamiya-Matsuoka C, Meric-Bernstam F, Kantarjian HM, Ravandi F, Collins ME, Francesco MED, Dumbrava EE, Fu S, Gao S, Gay JP, Gera S, Han J, Hong DS, Jabbour EJ, Ju Z, Karp DD, Lodi A, Molina JR, Baran N, Naing A, Ohanian M, Pant S, Pemmaraju N, Bose P, Piha-Paul SA, Rodon J, Salguero C, Sasaki K, Singh AK, Subbiah V, Tsimberidou AM, Xu QA, Yilmaz M, Zhang Q, Li Y, Bristow CA, Bhattacharjee MB, Tiziani S, Heffernan TP, Vellano CP, Jones P, Heijnen CJ, Kavelaars A, Marszalek JR, Konopleva M. (2023). Inhibidor del complejo I de la fosforilación oxidativa en tumores sólidos avanzados y leucemia mieloide aguda: ensayos de fase I. Nat Med. 29(1), 115-126. PMID: 36658425

Jia Y, Han L, Ramage CL, Wang Z, Weng CC, Yang L, Colla S, Ma H, Zhang W, Andreeff M, Daver N, Jain N, Pemmaraju N, Bhalla K, Mustjoki S, Zhang P, Zheng G, Zhou D, Zhang Q, Konopleva M. (2023). La co-selección de BCL-XL y BCL-2 por PROTAC 753B elimina las células leucémicas y mejora la eficacia de la quimioterapia al dirigirse a las células senescentes. Haematologica 2023 20 de abril [ en línea antes de la impresión ]. PMID: 37078252