Dr. Ulrich G. Steidl, PhD

Mecanismos moleculares y localización de células madre preleucémicas en hematopoyesis normal y maligna

La hematopoyesis mantiene un suministro de por vida de todo el espectro de células sanguíneas altamente especializadas. Este proceso depende de una pequeña cantidad de células madre hematopoyéticas pluripotentes (CMH).

Evidencias experimentales recientes han demostrado que las leucemias mieloides agudas (LMA) y los síndromes mielodisplásicos (SMD) surgen de un grupo inesperadamente diverso de células madre preleucémicas (preL-SC), que preceden a la formación de células madre leucémicas completamente transformadas (LSC). Las pre-LSC policlonales, así como las LSC, también son impulsores clave de la resistencia a la terapia y la progresión de la enfermedad. Definir los mecanismos moleculares en las pre-LSC y su progresión a LSC completamente transformadas es fundamental para comprender la génesis de la leucemia y para desarrollar estrategias terapéuticas mediante las cuales se puedan abordar estos procesos.

Los hallazgos recientes de nuestro propio grupo y de otros han demostrado un papel crítico de la dinámica y la plasticidad de la transcripción, así como de los mediadores de la señalización aberrante en la génesis y la función de las células madre hematopoyéticas, las células madre pre-LSC y las células madre linfocíticas. Para identificar y estudiar funcionalmente las vías implicadas, estamos estudiando modelos genéticos murinos, así como muestras humanas primarias de pacientes con SMD y leucemia. Nuestros estudios apuntan al desarrollo de terapias dirigidas a células madre pre-LSC y LSC, que en última instancia también podrían emplearse para la prevención precisa de la recaída/progresión, o "intercepción del cáncer".

Publicaciones recientes seleccionadas (de un total de 176):

Taylor SJ, Stauber J, Bohorquez O, Tatsumi G, Kumari R, Chakraborty J, Bartholdy BA, Schwenger E, Sundaravel S, Farahat AA, Wheat JC, Goldfinger M, Verma A, Kumar A, Boykin DW, Stengel KR, Poon GMK, Steidl U.
La restricción del sitio de unión genómico redirige la actividad del factor de transcripción pionero.
Nat Genet18 de septiembre de 2024; doi.org/10.1038/s41588-024-01911-7

Gao X*, Carpenter RS*, Boulais PE*, Zhang D, Marlein CR, Li H, Smith M, Chung DJ, Maryanovich M, Will B^#, Universidad Steidl^#, Frenette PS^#.
Regulación del conjunto de células madre hematopoyéticas por trogocitosis asociada a C-Kit.
Ciencia. 9 de agosto de 2024; 385(6709):eadp2065.

Terrell JR, Taylor SJ, Schneider AL, Lu Y, Vernon TN, Xhani S, Gumpper RH, Luo M, Wilson WD, Steidl U^#, Poon GMK^#.
Selección de ADN por el factor de transcripción maestro PU.1.
Representante celular. 2023; 42(7):112671.

Piszczatowski RT*, Schwenger E*, Sundaravel S, Stein CM, Liu Y, Stanley P, Verma A, Zheng D, Seidel RD, Almo SC, Townley RA^#, Bülow ÉL^#, Universidad Steidl^#.
Un enfoque basado en glicanos para la caracterización y aislamiento de células: la hematopoyesis como paradigma.
J Exp. Med.. 2022;219(11):e20212552.

Ueda K, Kumari R, Schwenger E, Wheat JC, Bohorquez O, Narayanagari SR, Taylor SJ, Carvajal LA, Pradhan K, Bartholdy B, Todorova TI, Goto H, Sun D, Chen J, Shan J, Song Y, Montagna C, Xiong S, Lozano G, Pellagatti A, Boultwood J, Verma A, Steidl U.
MDMX actúa como un mecanismo generalizado de transición de leucemia preleucémica a leucemia mieloide aguda.
Célula cancerosa. 2021; 39:529-547

Trigo JC, Sella Y, Willcockson M, Skoultchi AI, Bergman A, Singer RH, Steidl U.
Imágenes de moléculas individuales de la dinámica de la transcripción en células madre somáticas.
Naturaleza. 2020; 583:431-436

Chen J, Kao YR, Sun D, Todorova TI, Reynolds D, Narayanagari SR, Montagna C, Will B, Verma A*, Steidl U*.
Progresión del síndrome mielodisplásico a leucemia mieloide aguda a nivel de células madre.
Medicina natural. 2019; 25:103-110

Mitchell K, Barreyro L, Todorova TI, Taylor SJ, Antony Debré I, Narayanagari SR, Carvajal LA, Leite J, Piperdi Z, Pendurti G, Mantzaris I, Paietta E, Verma A, Gritsman K, Steidl U.
IL1RAP potencia múltiples vías de señalización oncogénica en la LMA.
J Exp. Med.. 2018; 215:1709-1727

Carvajal LA, Ben-Neriah D, Senecal A, Benard L, Thiruthuvanathan V, Yatsenko T, Narayanagari SR, Wheat JC, Todorova TI, Mitchell KM, Kenworthy C, Guerlavais V, Annis DA, Bartholdy B, Will B, Anampa JD, Mantzaris I, Aivado M, Singer RH, Coleman RA, Verma A, Steidl U.
Inhibición dual de MDMX y MDM2 como estrategia terapéutica en leucemia.
Ciencia Transl Med11 de abril de 2018; 10:eaao3003

Antony-Debré I, Paul A, Leite J, Mitchell K, Kim HM, Carvajal LA, Tidorova TI, Huang K, Kumar A, Farahat AA, Bartholdy B, Narayanagari SR, Chen J, Ambesi-Impiombato A, Ferrando AA, Mantzaris Yo, Gavathiotis E, Verma A, Will B, Boykin DW, Wilson WD, Poon GMK, Steidl U.
Inhibición farmacológica del factor de transcripción PU.1 en leucemia.
J Clin Invertir. 2017; 127:4297-4313

Español Stanley RF*, Piszczatowski RT*, Bartholdy B, Mitchell K, McKimpson WM, Narayanagari SR, Walter D, Todorova TI, Hirsch C, Makishima H, Will B, McMahon C, Gritsman K, Maciejewski JP, Kitsis RN, Steidl U.
Un papel supresor de tumores mieloides para NOL3.
J Exp. Med.. 2017; 214:753-771

Okoye-Okafor UC, Bartholdy B, Cartier J, Gao EN, Pietrak B, Rendina AR, Rominger C, Quinn C, Smallwood A, Wiggall KJ, Reif AJ, Schmidt SJ, Qi H, Zhao H, Joberty G, Faelth-Savitski M, Bantscheff M, Drewes G, Duraiswami C, Brady P, Groy A, Narayanagari SR, Antony-Debre I, Mitchell K, Wang HR, Kao YR, Christopeit M, Carvajal L, Barreyro L, Paietta E, Makishima H, Will B, Concha N, Adams ND, Schwartz B, McCabe MT, Maciejewski J, Verma A, Steidl U.
Nuevos inhibidores mutantes de IDH1 para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
Química natural y biológica. 2015; 11:878-886

Will B*, Vogler TO*, Narayanagari S, Bartholdy B, Todorova TI, da Silva Ferreira M, Chen J, Yu Y, Mayer J, Barreyro L, Carvajal L, Ben Neriah D, Roth M, van Oers J, Schaetzlein S, McMahon C, Edelmann W, Verma A, Steidl U.
La reducción mínima de PU.1 induce un estado preleucémico y promueve el desarrollo de leucemia mieloide aguda.
Medicina natural. 2015; 21:1172-1181

Pandolfi A*, Stanley RF*, Yu Y, Bartholdy B, Pendurti G, Gritsman K, Boultwood J, Chernoff J, Verma A, Steidl U.
PAK1 es un objetivo terapéutico en la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico.
Sangre. 2015; 126:1118-27

Bartholdy B*, Christopeit M*, Will B, Mo Y, Barreyro L, Yu Y, Bhagat TD, Okoye-Okafor UC, Todorova TI, Greally JM, Levine RL, Melnick A, Verma A^#, Universidad Steidl^#.
Una firma de metilación de citosina del ADN relacionada con el compromiso de células madre hematopoyéticas humanas es pronóstica para la supervivencia general en la leucemia mieloide aguda.
J Clin Invertir. 2014; 124:1158-1167

Will B, Vogler TO, Bartholdy B, Garrett-Bakelman F, Mayer J, Barreyro L, Pandolfi A, Todorova TI, Okoye-Okafor UC, Stanley RF, Bhagat TD, Verma A, Figueroa ME, Melnick A, Roth M, Steidl Ud.
La proteína especial 1 de unión a secuencia rica en AT (Satb1) regula la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas promoviendo la quiescencia y reprimiendo el compromiso de diferenciación.
Inmunología natural. 2013; 14:437-45

Kawahara M*, Pandolfi A*, Bartholdy B*, Barreyro L, Will B, Roth M, Okoye-Okafor UC, Todorova TI, Figueroa ME, Melnick A, Mitsiades CS, Steidl U.
La homeobox similar a H2.0 (HLX) regula la hematopoyesis temprana y promueve la leucemia mieloide aguda.
Célula cancerosa. 2012; 22:194–208

Will B, Zhou L, Vogler TO, Ben-Neriah S, Schinke C, Tamari R, Yu Y, Bhagat T, Bhattacharya S, Barreyro L, Heuck C, Mo Y, Parekh S, McMahon C, Pellagatti A, Boultwood J, Montagna C, Silverman L, Maciejewski J, Greally J, Ye BH, List A, Steidl C, Steidl U*, Verma A*.
Las células madre y progenitoras en los síndromes mielodisplásicos muestran una expansión aberrante específica del estadio y albergan alteraciones genéticas y epigenéticas.
Sangre. 2012; 120:2076-2086

Barreyro L, Will B, Bartholdy B, Zhou L, Todorova TI, Stanley RF, Ben-Neriah S, Montagna C, Parekh S, Pellagatti A, Boultwood J, Paietta E, Ketterling RP, Cripe L, Fernandez HF, Greenberg PL, Tallman MS, Steidl C, Mitsiades CS, Verma A, Steidl U.
Sobreexpresión de la proteína accesoria del receptor de interleucina 1 en células madre y progenitoras y correlación de resultados en LMA y SMD.
Sangre. 2012; 120:1290-1298

Roth M, Will B, Simkin G, Rao S, Barreyro L, Bartholdy B, Tamari R, Mitsiades CS, Verma A, Steidl U.
Eltrombopag inhibe la proliferación de células leucémicas mediante la reducción del hierro intracelular y la inducción de la diferenciación.
Sangre. 2012; 120:386-394

Will B, Kawahara M, Luciano JP, Bruns I, Parekh S, Erickson-Miller CL, Aivado MA, Verma A, Steidl U.
Efecto del agnostico no peptídico del receptor de trombopoyetina Eltrombopag sobre las células de la médula ósea de pacientes con leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico.
Sangre. 2009; 114:3899-3908

Artículos de revisión y comentarios:

Taylor SJ, Steidl U.
La restricción química de los sitios de unión genómicos de PU.1 activa redes genéticas alternativas.
Nat Genet. 2024; doi.org/10.1038/s41588-024-01912-6

Piszczatowski RT, Buelow HE, Steidl U.
Sulfatos de heparán y proteoglicanos de sulfato de heparán en la hematopoyesis.
Sangre. 2024; 143:2571-2587

Trigo JC, Steidl U.
Desregulación postranscripcional de Arid3a en AMKL.
Sangre. 2022; 139:637-638

Tatsumi G, Steidl U.
Dinámica de circuitos transcripcionales en HSPC.
Sangre. 2021; 138:1382-1384

Taylor SJ, Sundaravel S, Steidl U.
Explotación de una dependencia transcripcional clave: ZMYND8 e IRF8 en LMA.
Célula Mol. 2021; 81:3445-3446

Trigo JC, Steidl U.
Expresión genética a nivel de una sola molécula: implicaciones para el SMD y la LMA.
Sangre. 2021; 138:625-636

Ueda K, Steidl U.
El talón de Aquiles epigenético de la leucemia mieloide aguda.
Cáncer de la naturaleza. 2021; 2:481-483

Schwenger E, Steidl U.
Un enfoque evolutivo de los trastornos hematológicos clonalmente complejos.
Blood Cancer Discov . Mayo de 2021;2(3):201-215.

Sundaravel S, Steidl U.
Orígenes de las células madre de la leucemia mielomonocítica juvenil.
J Exp. Med..2021;218:e20202152

Stauber J, Greally JM, Steidl U.
Evolución preleucémica y leucémica a nivel de células madre.
Sangre. 2021; 137:1013-1018

Ueda K, Kumari R, Steidl U.
Impulso del dominio clonal a través del TRAFficación de la señalización NF-kB.
Inmunología natural. 2020; 21:489-490

Mitchell K, Steidl U.
Focalización de marcadores inmunofenotípicos en células madre leucémicas: cómo las lecciones de los enfoques actuales y los avances en el modelo de células madre leucémicas (LSC) pueden proporcionar mejores estrategias para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA).
Perspectiva de Cold Spring Harb Med.2020;10:a036251

Piszczatowski RT, Steidl U.
Inhibición de la aurora quinasa A: ¿un gran éxito para la terapia de la mielofibrosis?
Clínica de cáncer Res. 2019; 25:4868-4870

Chen J, Steidl U.
Inhibición de la señalización de HIF1α: ¿un gran golpe para la terapia del SMD?
Descubrimiento del cáncer. 2018; 8:1355-1357

Trigo JC, Steidl U.
Vinculación de la metilación de histonas, las tasas de transcripción y la robustez de las células madre.
hematológica. 2018; 103:1093

Taylor SJ, Steidl U.
EstrugGLS metabólico después de la inhibición de FLT3 en LMA.
Sangre. 2018; 131:1631-1632

Trigo JC, Steidl U.
ETO2-GLIS2: Un factor de transcripción quimérico impulsa la leucemogénesis a través de una red de transcripción neomórfica.
Célula cancerosa. 2017; 31:307-308

Shastri A, Will B, Steidl U*, Verma A*. Alteraciones de células madre y progenitoras en síndromes mielodisplásicos.
Sangre. 2017; 129:1586-1594

Carvajal L, Steidl U. Eliminación de células madre cancerosas en LMC con terapia transcripcional combinada.
Célula madre celular. 2016; 19:6-8 

Stanley RF, Steidl U. Mecanismo molecular de la transformación mediada por CALR mutante.
Descubrimiento del cáncer. 2016; 6:344-346

Stanley RF, Steidl U. La expresión ectópica de Dnmt3b retrasa la leucemogénesis.
Sangre. 2016; 127:1525-6

Antonio-Debre I, Steidl U.
Mutaciones de helicasa de ARN funcionalmente relevantes en neoplasias mieloides familiares y esporádicas.
Célula cancerosa. 2015; 27:609-611

Verma A, Steidl U.
Un enfoque letal sintético dirigido a la isocitrato deshidrogenasa mutante en la leucemia mieloide aguda.
Medicina natural. 2015;21:113-114

Voluntad B, Steidl U.
Supresión tumoral haplodeficiente combinatoria en el síndrome mielodisplásico por deficiencia de 7q y la leucemia mieloide aguda.
Célula cancerosa. 2014; 25:555-557

Voluntad B, Steidl U.
Regulación del destino de las células madre por la proteína motora dineína Lis1.
Nat Genet. 2014; 46:217-218

Antonio-Debre I, Steidl U.
CDK6, un nuevo objetivo en la leucemia provocada por MLL.
Sangre. 2014; 124:5-6

Elias HK, Schinke C, Bhattacharyya S, Will B, Verma A, Steidl U.
Origen de células madre de los síndromes mielodisplásicos.
Oncogén. 16 de diciembre de 2013. doi: 10.1038/onc.2013.520

Pandolfi A, Barreyro L, Steidl U.
Células madre preleucémicas: biología molecular e implicaciones clínicas de los precursores de las células madre leucémicas.
Células madre transl med. 2013; 2:143–150