Lindsay M. LaFave, PhD

El adenocarcinoma de pulmón (LUAD) es el subtipo más común de cáncer de pulmón de células no pequeñas y sigue siendo una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer. Los estudios de secuenciación de próxima generación han identificado una serie de impulsores genéticos recurrentes (como mutaciones en KRAS y TP53); sin embargo, esta variación somática no explica por completo las características clave de la evolución del cáncer, incluida la progresión hacia la metástasis y la heterogeneidad intratumoral. Nuestro grupo tiene como objetivo comprender cómo los mecanismos no genéticos contribuyen a la iniciación y progresión del cáncer de pulmón a través de la lente de la biología de la cromatina.

En estudios de modelado de ratones genéticamente modificados, la transformación específica del tipo celular de las células alveolares de tipo II (AT2) con KrasG12D y la pérdida de Tp53 conducen a un proceso natural de evolución del cáncer que recapitula los rasgos fenotípicos de la enfermedad humana. Utilizando este modelo, nuestro trabajo reciente empleó la epigenómica de células individuales para estudiar la desregulación del estado de la cromatina a lo largo de la evolución del cáncer de pulmón. Identificamos un continuo de estados de cromatina heterogéneos con características epigenómicas reproducibles en tumores pulmonares individuales, lo que sugiere rutas conservadas de progresión del cáncer. Utilizando enfoques tanto funcionales como computacionales, anotamos reguladores de factores de transcripción (TF) y programas genéticos posteriores asociados con estos diversos perfiles de cromatina. Estos módulos reguladores genéticos discernibles se vincularon a ciertos aspectos de la progresión del cáncer, incluida la pérdida de identidad celular, la inflamación y la metástasis. Nuestro trabajo también identificó la aparición de un programa regulador genético premetastásico que surge en una población celular rara en tumores primarios y prepara las células para la siembra metastásica.

La identidad celular está determinada por la estructura de la cromatina, que se mantiene mediante una red compleja de factores cis (p. ej., potenciadores, promotores y aislantes) y trans (p. ej., modificadores de la cromatina, TF y adaptadores). Nuestro trabajo anterior descubrió que las primeras etapas de la progresión de LUAD están asociadas con la pérdida de la identidad AT2 y la adquisición de estados epigenómicos similares a los tipos de células relacionadas con el desarrollo. Buscamos comprender mejor cómo la iniciación del cáncer de pulmón conduce en última instancia a la disociación de una identidad celular AT2 y al aumento de la plasticidad epigenómica. Además, nos interesa investigar cómo la alteración del microambiente tumoral influye en el estado de las células LUAD. Para abordar estas preguntas, combinamos el modelado del cáncer de pulmón con tecnologías epigenómicas (incluida la secuenciación ATAC de una sola célula, el análisis multiómico de una sola célula y los enfoques espaciales) para diseccionar los mecanismos importantes para el mantenimiento y la persistencia de los estados celulares desregulados en el cáncer de pulmón. Utilizamos de forma flexible modelos de ratones modificados genéticamente, organoides alveolares humanos y murinos y ensayos basados en células para realizar estudios funcionales. Seguimos ampliando nuestro conjunto de herramientas tecnológicas y de modelado para estudiar las etapas tempranas y tardías de la progresión del cáncer de pulmón con el objetivo general de comprender mejor y abordar la progresión del cáncer de pulmón.

Artículos de revistas

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Reviews and commentaries

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