PhD Gregoire Lauvau

Diferenciación de células efectoras inmunitarias y respuestas protectoras del huésped contra patógenos microbianos y tumores in vivo

Tenemos tres temas de investigación financiados en el laboratorio que se centran en:

1. La diferenciación funcional de las células T CD8 ⁺ ingenuas y de memoria: hemos construido sistemas experimentales en ratones para evaluar las funciones de los antígenos afines en el destino funcional de las células T CD8+ de memoria y su capacidad para mediar en la protección del huésped. Nuestro objetivo es proporcionar una comprensión integral de i) cómo generar células T CD8+ de memoria funcional y epigenéticamente distintas y ii) cómo aprovechar los mecanismos protectores de las células T CD8+ de memoria en beneficio del huésped para nuevas terapias con células T.

2. Inmunidad a la malaria: investigamos i) los mecanismos de la malaria grave, centrándonos en el papel del interferón tipo I que promueve malos resultados clínicos. Estudiamos una interacción funcional célula/célula que se produce entre los macrófagos y las células dendríticas plasmocitoides en la médula ósea de ratones infectados y que explica la producción de IFN tipo I. También investigamos ii) el papel de un subconjunto de células T CD4 de memoria circulantes que encontramos expandidas en pacientes de Malawi clínicamente protegidos contra Plasmodium falciparum utilizando citometría por tiempo de vuelo (CyTOF). Estamos llevando a cabo enfoques "ómicos" de alto rendimiento para revelar y probar funcionalmente el programa de células T CD4 asociado con la protección clínica contra este parásito asesino número uno en todo el mundo.

3. Inmunidad antitumoral: estamos utilizando y caracterizando un nuevo modelo de cáncer de mama basado en células madre en el que se han introducido varias mutaciones clínicamente relevantes. Este modelo imita varios aspectos clave de los cánceres de mama humanos altamente agresivos. Investigamos los mecanismos de escape inmunológico y las terapias antitumorales. También estamos explorando la respuesta inmunitaria en el contexto de linfomas agudos de células T en pacientes HTLV1 ⁺ .

Nuestro laboratorio ha desarrollado múltiples herramientas (patógenos, ratones), así como enfoques de vanguardia que incluyen transcriptómica, transcriptómica de células individuales, epigenética y microscopía intravital en estrecha colaboración con otros grupos de Einstein. Nuestro objetivo general es mejorar nuestra comprensión precisa de los factores que orquestan las respuestas inmunitarias protectoras antimicrobianas y antitumorales del huésped in vivo . Creemos que nuestro trabajo contribuirá a un diseño más racional de estrategias preventivas y terapéuticas mediadas por células inmunitarias.

Miembros actuales del laboratorio:

• Nicole Couturier, estudiante de doctorado
• Erik Guillén, estudiante de doctorado y doctorado
• Jennifer Enright, estudiante de doctorado
• Richard García-Betancourt, Ph. D., becario postdotoral

1. Furtado R.*, Paul M.*, Zhang J., Sung J., Karell P., Kim RS., Caillat-Zucman S., Liang L., Felgner P., Bauleni A., Gama S., Buchwald A., Taylor T., Seydel K., Laufer M, Delahaye F., Daily J.* y G. Lauvau*. Los clones de células T CD4+ de memoria citolítica se expanden durante la infección por Plasmodium falciparum. Nature Communications 2023, 14: 7726.
2. Liu Y., John P., Nishitani K., Cui J. Nishimura CD, Christin J., Couturier N., Ren X., Wei, Y., Pulanco MC, Galbo PM Jr., Zhang X., Fu,W ., Cui W., Bartholdy BA, Zheng D., Lauvau G., Fineberg S., Oktay MH, Zang X. y W. Guo. Un eje SOX9-B7x protege a las células tumorales desdiferenciadas de la vigilancia inmune para impulsar la progresión del cáncer de mama. Célula de Desarrollo 2023, en prensa.
3. Moore-Fried J., Paul M., Jing Z., Fooksman D.* y G. Lauvau*. Los macrófagos CD169+ orquestan el arresto y la retención de las células dendríticas plasmocitoides para una preparación óptima en la médula ósea de ratones infectados con malaria. Vida electrónica 2022, 11:e78873. 
4. Chin SS*, Guillen E.*, Chorro L., Achar S., Ng K., Oberle S., Alfei F., Zehn D., Altan-Bonnet G., Delahaye F. ^* y G. Lauvau ^* . El receptor de células T y la fuerza de señalización de IL-2 controlan la aptitud funcional de las células T CD8 ⁺ de memoria a través de la remodelación de la cromatina. Nature Communications 2022, 13: 2240.
5. Boutet M., Benet Z., Delahaye F., Guillen E., Koch C., M'Homa Soudja S., Zehn D., Fooksman D. y G. Lauvau. Las células T CD8+ de memoria median la protección temprana específica frente a patógenos mediante la administración localizada de quimiocinas e IFNg a grupos de monocitos. Science Advances 2021, 7(36):eabf9975.
6. Furtado, R., Chorro L., Zimmerman N., Guillen E., Spaulding E., Chin SS, Daily JP y G. Lauvau. El bloqueo de LAG-3 en ratones deficientes en PD-L1 mejora la eliminación de la malaria en etapa sanguínea independientemente de las respuestas humorales. Frontiers in Immunology 2021, 11:576743. PMC7840658
7. Clement CC, D'Alessandro A, Thangaswamy S, Chalmers S, Furtado R, Spada S, Mondanelli G, Ianni F, Gehrke S, Gargaro M, Manni G, Cara LCL, Runge P, Tsai WL, Karaman S, Arasa J, Fernández-Rodríguez R, Beck A, Macchiarulo A, Gadina M, Halin C, Fallarino F, Skobe M, Veldhoen M, Moretti S, Formenti S, Demaria S, Soni RK, Galarini R, Sardella R, Lauvau G, Putterman C, Alitalo K, Grohmann U, Santambrogio L. 3-hidroxi-L-quinurenamina es una amina biogénica inmunomoduladora. Comunicaciones de la naturaleza 2021, 12(1):4447. PMC8295276
8. Chin SS, Chorro L., Chan J. y G. Lauvau. Los plasmoblastos de células B1 innatas esplénicas producen GM-CSF y citocinas IL-3 de forma sostenida durante las infecciones por malaria. Inf and Immunity 2019, 87(12) e00482-19. PMC6867857
9. Zawieja DC, Thangaswamy S., Wang W., Furtado R., Clement CC, Papadopoulos Z., Vigano M., Bridenbaugh EA, Zolla L., Gashev AA, Kipnis J., Lauvau G. y L. Santambrogio. Canulación linfática para muestreo linfático y administración molecular, J Immunol 2019, 203:2339-2350.
10. Chorro L., Suzuki M., Williams TM, Snapp EL, Odagiu L., Labrecque N. y G. Lauvau. La interleucina 2 modula el panorama epigenético de las células T reguladoras funcionales. Nature Communications 2018, 18;9(1):5368.
11. Li J, Chen M, Liu Z, Zhang L, Felding BH, Moremen KW, Lauvau G, Abadier M, Ley K, Wu P. Una reacción quimioenzimática de un solo paso para la construcción de conjugados anticuerpo-célula. ACS Cent Sci 2018, 4:1633-1641. PMC6311947
12. Coelho C, Brown LC, Maryam M, Vij R, Smith DF, Burnet MC, Kyle JE, Heyman HM, Ramirez J, Prados-Rosales R, Lauvau G, Nakayasu ES, Brady NR, Hamacher-Brady A, Coppens I, Casadevall A. Los factores de virulencia de Listeria monocytogenes, incluida la listeriolisina O, se secretan en vesículas extracelulares biológicamente activas. J Biol Chem 2018. PMC6349127
13. Spaulding E., D. Fooksman, A. Saidi, C. Feintuch, B. Reizis, J. Daily y G. Lauvau. Los macrófagos con licencia STING estimulan la producción de IFN tipo I por las células dendríticas plasmocitoides en la médula ósea durante la malaria grave por Plasmodium yoelii. PLoS Pathogens 2016, 12(10):e1005975.
14. Menezes S, Melandri D, Anselmi G, Perchet T, Loschko J, Dubrot J, Patel R, Gautier EL, Hugues S, Longhi MP, Henry JY, Quezada SA, Lauvau G, Lennon-Duménil AM, Gutiérrez-Martínez E, Bessis A, Gómez-Perdiguero E, Jácome-Galarza CE, Garner H, Geissmann F, Golub R, Nussenzweig MC, Guermonprez P. La heterogeneidad de los monocitos Ly6Chi controla su diferenciación en macrófagos iNOS+ o células dendríticas derivadas de monocitos. Inmunidad 2016, 45(6):1205-1218.
15. Subramaniam KS, Spaulding E., Ivan E., Mutimura E., Kim RS, Liu X., Dong C., Feintuch CM, Zhang X., Anastos K., Lauvau G. y Daily JP La molécula inhibidora de células T BTNL2 se regula positivamente en la infección leve por Plasmodium falciparum y es protectora durante la malaria cerebral experimental. J Infect Dis 2015, 15 de abril. pii: jiv217.
16. Chandrabos C.*, M'Homa Soudja S.*, Weinrick B., Gros M., Frangaj A., Rahmoun M., Jacobs WR Jr. y G. Lauvau. Las autolisinas p60 y NamA de Listeria monocytogenes contribuyen a la colonización del huésped y a la inducción de la memoria protectora. Cell Microbiol 2014, 17(2):147-63.
17. Anne L. Ruiz, Saidi M'Homa Soudja, Cyril Deceneux, Grégoire Lauvau y Julien C. Marie. Las células T CD8+ NK1.1+ escapan al control de TGFbeta y contribuyen a la respuesta temprana a patógenos microbianos. 2014. Nature Communications 2014, 5:5150.
18. Soudja M'Homa S., Jacob E., Chandrabos C., M. Veenstra, Palliser D. y G. Lauvau. El IFN-g derivado de células T de memoria instruye una potente activación celular innata para la inmunidad protectora. Immunity 2014, 40(6):974-88.
19. Arora P, Baena A, Yu KO, Saini NK, Kharkwal SS, Goldberg MF, Kunnath-Velayudhan S, Carreño LJ, Venkataswamy MM, Kim J, Lazar-Molnar E, Lauvau G, Chang YT, Liu Z, Bittman R, Al -Shamkhani A, Cox LR, Jervis PJ, Veerapen N, Besra GS, Porcelli SA. Un solo subconjunto de células dendríticas controla el sesgo de las citocinas en las respuestas de las células T asesinas naturales a diversos antígenos glicolípidos. Inmunidad 2014. 40:105-16. PMC3895174
20. Soudja M'Homa S., Ruiz AL, Marie JC y G. Lauvau. Los monocitos inflamatorios activan los linfocitos T CD8+ de memoria y los linfocitos NK innatos durante la invasión de patógenos microbianos. Immunity 2012, 37(3):549-62.
21. Narni-Mancinelli E., Soudja M'Homa S., Crozat K., Dalod M., Gounon P., Geissmann F. y G. Lauvau. Los monocitos y neutrófilos inflamatorios tienen licencia para matar durante las respuestas de memoria in vivo. PLoS Pathogens 2011, Vol 7(12):e1002457.
22. Campisi L., S. SoudjaM'Homa, N. Cagnard, J. Cazareth, D. Bassand, A. Lazzari, E. Narni-Mancinelli, F. Brau, N. Glaichenhaus, F. Geissmann y G. Lauvau. Las células dendríticas CD8a+ del bazo se someten a una programación rápida por parte de bacterias citosólicas e inflamación para inducir la memoria protectora CD8. Eur J Immunol 2011, 41(6):1594-605.
23. Bajénoff M., Narni-Mancinelli E., Brau F. y G. Lauvau. Visualización de la reactivación temprana de las células T CD8+ de memoria esplénica frente a bacterias intracelulares. PLoS One 2010, 5:11524.
24. Auffray C.*, DK Fogg*, E. Narni-Mancinelli*, B. Senechal, C. Touillet, N. Saederup, J. Leemput, K. Bigot, L. Campisi, M. Abitbol, T. Molina 1, I Charo, DA Hume, A. Cumano, G. Lauvau y F. Geissmann. CX3CR1+ CD115+ CD135+ macrófago común/precursor de DC (MDP) y el papel de CX3CR1 en su respuesta a la inflamación. J Exp Med 2009, 206: 595-606.
25. Narni-Mancinelli E., L. Campisi, D. Bassand, J. Cazareth, P. Gounon, N. Glaichenhaus y G. Lauvau. Las células T CD8+ de memoria median la inmunidad antibacteriana mediante la activación CCL3 de los fagocitos TNF/ROI+. J Exp Med 2007, 204: 2075-2087.
26. Auffray, C., DK Fogg, Meriem Garfa, G. Elain, O. Join-Lambert, S. Kayal, S. Sarnacki, A. Cumano, G. Lauvau y F. Geissmann. Monocitos sanguíneos que vigilan los vasos sanguíneos y los tejidos en busca de daños e infecciones. Science 2007, 317, 666-70.
27. Muraille, E.*, E. Narni-Mancinelli*, P. Gounon*, D. Bassand, N. Glaichenhaus, LL Lenz y G. Lauvau. La expresión citosólica de SecA2 es un requisito previo para la inmunidad protectora a largo plazo. Cell Microbiol 2007, 9, 1445-1454.
28. Muraille, E., R. Giannino, P. Guirnalda, I. Leiner, S. Jung, EG Pamerand G. Lauvau. 2005. Activación in vivo de células dendríticas diferenciadas por Listeria monocytogenes viva y muerta. Eur J Immunol 2005, 35:1-9.
29. Lauvau, G*., S. Culina*, B. Gubler y PM van Endert. La calreticulina promueve el plegamiento de moléculas HLA de clase I funcionales in vitro. J Biol Chem 2004, 279:54210-54215.
30. Lauvau, G.*, S. Vijh*, P. Kong, T. Horng, K. Kerksiek, N. Serbina, RA Tuma y EG Pamer. Preparación de células T CD8 de memoria pero no de células T CD8 efectoras mediante una vacuna bacteriana muerta. Science 2001, 294:1735-1739.
31. Lauvau, G*., B. Gubler*, H. Cohen, S. Daniel, S. Caillat-Zucman y PM van Endert. La tapasina mejora el ensamblaje de transportadores asociados con péptidos dependientes e independientes del procesamiento de antígenos con HLA-A2 y HLA-B27 expresados en células de insectos. J Biol Chem 1999, 274:31349-31358.
32. Lauvau, G., K. Kakimi, G. Niedermann, M. Ostankovitch, P. Yotnda, H. Firat, FV Chisari y PM van Endert. 1999. Los transportadores humanos asociados con el procesamiento de antígenos (TAP) seleccionan péptidos precursores de epítopos para su procesamiento en el retículo endoplásmico y presentación a las células T. J Exp Med 1999, 190:1227-1240.

B. Artículos/capítulos de revisión:

1. Lauvau, G y SA Porcelli. Capítulo 20: Inmunidad innata, Kelley & Firestein's Textbook of Rheumatology 11e, 2020 .
2. Lauvau, G., M. Boutet, TM Williams, M. Shu Shien Chin y L. Chorro. Células T CD8+ de memoria: sensores innatos y orquestadores de protección. Tendencias en inmunología 2016, 37(6):375-85.
3. Lauvau, G. y S. Goriely. Células T CD8 de memoria: ¿Orquestadoras y actores clave de la inmunidad innata? PLoS Pathogens 2016, 12(9):e1005722.
4. Lauvau G., Loke P., Holh TM Defensa mediada por monocitos contra microbios patógenos. Seminarios de inmunología 2016, 27(6):397-409.
5. Lauvau G., S. M'Homa Soudja. Mecanismos de activación de células T de memoria e inmunidad efectiva. Adv Exp Med Biol 2015, 850:73-80.
6. Lauvau G. 2015. PI3-quinasa, ¿la clave para que los microbios entren? J Exp Med, 9;212(2):127.
7. Lauvau G., L. Chorro, E. Spaulding, S. M'Homa Soudja. Mecanismos efectores de monocitos inflamatorios. Inmunología celular 2014, S0008-8749(14)00125-7.
8. Lauvau G., M'Homa Soudja S., Chorro L. Memoria de células T. Enciclopedia de inmunología médica, IR Mackay, NR Rose (eds.), Springer Science 2013, DOI 10.1007/978-0-387-84828-0.
9. Geissmann F., C. Auffray, R. Palframan, C. Wirrig, A. Ciocca, L. Campisi, E. Narni-Mancinelli y G. Lauvau. Monocitos sanguíneos: subconjuntos diferenciados, cómo se relacionan con las células dendríticas y sus posibles funciones en la regulación de las respuestas de las células T. Inmunología y biología celular 2008, 86:398-408.