Dr. Paul T. Jubinsky, PhD

Regulación del metabolismo mitocondrial y su papel en las enfermedades humanas

Nuestro objetivo de investigación es caracterizar el papel de los magmas en la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Magmas es una proteína mitocondrial codificada nuclear esencial y altamente conservada presente en todas las células eucariotas. El alto grado de conservación queda demostrado por la capacidad que tienen los magmas de sustituir a su ortólogo en la levadura (Pam16).

Magmas participa en dos funciones distintas pero relacionadas: la importación de proteínas a la membrana mitocondrial interna y la regulación de la fosforilación oxidativa. Se cree que la actividad esencial de los magmas es controlar el motor ATPasa que impulsa el movimiento de los péptidos a través del complejo TIM23 hacia la matriz mitocondrial. Por el contrario, Magmas regula la fosforilación oxidativa (ox-phos) a través de interacciones con los complejos respiratorios presentes en la membrana mitocondrial interna. Estudios con una mutación sensible a la temperatura mostraron que el metabolismo alterado de los esfingolípidos es probablemente un componente clave en la mediación de las funciones esenciales de los magmas.

La actividad de los magmas requiere dimerización con DnaJC15 o DnaJC19. Desarrollamos y sintetizamos un compuesto que inhibe la dimerización de magmas. Puede administrarse por vía oral y tiene una penetración favorable en el SNC. El inhibidor reduce la actividad de ox-fos en las líneas celulares de glioma humano mientras que la glucólisis se conserva en gran medida. También replica el fenotipo respiratorio mitocondrial de la inhibición de ARN de Drosophila black-pearl (ortólogo de Magmas) en células S2. Los efectos del inhibidor sobre las funciones dependientes de ox-fos mitocondriales en las células S2 ocurren antes de cualquier efecto sobre la importación de proteínas.

Los magmas y sus socios de unión tienen relevancia clínica en varias enfermedades humanas. Tres mutaciones puntuales diferentes de Magmas causan displasia espondilometafisaria autosómica recesiva, y las mutaciones en DnaJC19 dan lugar a un síndrome de miocardiopatía dilatada.

Se observan niveles elevados de magmas en muestras de cáncer de próstata y ovario y de glioblastoma no tratados. Se ha demostrado que el aumento de la expresión de Magmas protege contra la apoptosis. En líneas de células ováricas humanas, la quimioterapia induce la expresión de Magmas in vitro e in vivo . Curiosamente, el inhibidor de Magmas reduce la viabilidad de una línea celular ovárica humana resistente al carboplatino en un grado mucho mayor que la de las células sensibles al carboplatino y tiene efectos mínimos en las células normales. La resistencia al platino es un factor pronóstico importante de supervivencia deficiente en pacientes con cáncer de ovario.

La deficiencia de DnaJC15 está asociada con la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama, mientras que los niveles bajos de DnaJC19 en el cáncer de pulmón se correlacionan con una mayor supervivencia libre de progresión. 

Nuestros estudios actuales se centran en un enfoque genético para caracterizar los efectos del magma en varias vías metabólicas mitocondriales y su papel en la patogénesis y el tratamiento del cáncer.

Publicaciones seleccionadas:

Jubinsky PT, Messer A, Bender J, Witte DP, Hawley R, Short MK.  Isolation and characterization of Magmas, a novel mitochondrial protein involved in GM-CSF signal transduction. Exp. Hematol 291392-1402, 2001.

Jubinsky PT, Short MK, Mutema G, Witte DP. Expresión del desarrollo de Magmas en tejidos murinos y su coexpresión con el receptor GM-CSF. Revista de Biología Molecular y Genética Humana (MBH), 2003.

Jubinsky PT, Corto MK, Mutema G, Morris RE, Ciraolo GM, Li M. Expresión de magmas en próstata neoplásica humana. J Mol Histol 36:69-75, 2005.

Peng J, Huang CH, Short MK, Jubinsky PT . Estructura y evolución de los genes de los magmas. En

Silico Biol 5:251-263, 2005.

Jubinsky PT, Short MK, Ghanem M, Das BC.  Design, synthesis and biological activity of novel Magmas Inhibitors.  Bioorg Med Chem Lett 21:3479-3482, 2011.

Roy S, Short MK, Stanley ER, Jubinsky PT . El papel esencial de la perla negra de Drosophila está mediado por sus efectos sobre la respiración mitocondrial. FASEB J 26:3822-33, 2012.

Corto MK, Hallett JP, Tar K, Dange T, Schmidt M, Moir R, Willis IM, Jubinsky PT . El ortólogo Pam16 de Yeast Magmas tiene una función esencial en el crecimiento fermentativo que involucra el metabolismo de los esfingolípidos. Más Uno 7: e39428, 2012.

Ahmed N, Kadife E, Raza A, Short M, Jubinsky PT, Kannourakis G. Cáncer de ovario, células madre cancerosas y estrategias de tratamiento actuales: un papel potencial de los magmas en los métodos de tratamiento actuales. Células 9: 719, 2020.