Áreas de investigación
Envejecimiento
La biología del envejecimiento es una de las áreas de mayor desarrollo en las ciencias biomédicas. El conocimiento de las dianas moleculares y celulares del proceso de envejecimiento ofrecería una oportunidad sin precedentes para posponer y prevenir algunos, si no todos, sus aspectos deteriorantes mediante medidas preventivas y terapéuticas. Investigamos los factores causales y los mecanismos moleculares del envejecimiento, con especial atención a la comprensión de los circuitos genómicos integrados que controlan los mecanismos del envejecimiento y la red dinámica de genes que determina la fisiología de un organismo individual a lo largo del tiempo.
Las áreas de investigación incluyen:
- La inestabilidad del genoma como factor causal del envejecimiento utilizando tanto cultivos celulares como modelos animales y estudios de población humana ( H. Buelow, Y. Suh, J. Vijg )
- The genetics of premature and delayed aging in mice and humans (N. Barzilai, Y. Suh, J. Vijg, Z. Zhang)
- Factores genéticos que controlan la longevidad humana ( N. Barzilai, Y. Suh )
- Desregulación del transcriptoma en el envejecimiento ( J. Secombe, Y. Suh, J. Vijg )
- Epigenómica del envejecimiento ( N. Barzilai, J. Greally, Y. Suh, J. Vijg )
- Competencia celular para detectar y suprimir la aneuploidía y el daño genómico ( N. Baker )
- Movilización de retrotransposones durante el envejecimiento ( J. Secombe )
Genética del cáncer
La genética del cáncer investiga los procesos mediante los cuales se producen múltiples alteraciones en el genoma de las células normales, las cuales conducen a un crecimiento y proliferación celular descontrolados. Estos cambios, que se presentan tempranamente y constituyen eventos hereditarios, ocurren a nivel del genoma y el epigenoma, resultando en cambios hereditarios permanentes. Los investigadores del Departamento de Genética trabajan activamente para descifrar la complejidad de estos cambios en diversos tipos de cáncer humano y modelos murinos de cáncer. Nuestros objetivos finales son estudiar los mecanismos básicos de la transformación del cáncer, identificar nuevos biomarcadores para la medicina personalizada y proporcionar dianas terapéuticas.
Las áreas de investigación incluyen:
- Retrovirus humanos en la evolución y su papel en la iniciación y progresión del cáncer ( J. Lenz ; G. Kalpana )
- Modificaciones epigenéticas que incluyen cambios en la metilación del ADN en el cáncer humano, modelos murinos de cáncer humano, así como modificaciones de histonas y remodelación de la cromatina ( J. Greally ; G. Kalpana ; C. Montagna ; S. Spivack ).
- Descubrimiento de fármacos e identificación de nuevos biomarcadores para la detección temprana ( G. Kalpana, C. Montagna, S. Spivack )
- El papel de la variación genética en la susceptibilidad al cáncer ( Y. Suh )
- Competencia celular para detectar y suprimir la aneuploidía y el daño genómico ( N. Baker )
Genética del desarrollo
El desarrollo de un organismo, desde una sola célula hasta un animal completamente formado y funcional, es un proceso asombroso. La formación de patrones, la morfogénesis, el crecimiento celular y la diferenciación celular están, en gran medida, controlados genéticamente durante el desarrollo del organismo. El profesorado del Departamento de Genética estudia diversos aspectos del desarrollo utilizando diversos organismos.
Las áreas de investigación incluyen:
- Desarrollo del aparato auditivo y faríngeo, que da origen a la región craneofacial, el timo y el tracto de salida cardíaco, en humanos y ratones ( B. Morrow )
- Las señales extracelulares que regulan el desarrollo del prosencéfalo y la neurogénesis adulta en el ratón ( J. Hebert )
- Mecanismos moleculares del desarrollo cardíaco y cardiopatías congénitas en ratones ( B. Zhou )
- Señalización intercelular durante el desarrollo neuronal y ocular ( N. Baker )
- Competencia celular que elimina selectivamente células subóptimas de poblaciones mixtas ( N. Baker )
- Regulación transcripcional que rige la señalización hormonal y el desarrollo y función neuronal ( J. Secombe )
Epigenómica
El nuevo campo de la epigenómica estudia las propiedades hereditarias del genoma que no están codificadas en la secuencia de ADN. Actualmente, se ha descubierto que estas propiedades se propagan mediante procesos moleculares como la metilación de la citosina, la estructura de la cromatina, las modificaciones postraduccionales de las histonas, las especies de ARN pequeñas y la deposición de variantes de histonas. Todos estos factores conducen a modificaciones en el programa regulador de la transcripción, con efectos que modifican la expresión génica en respuesta a influencias ambientales y como parte de la patogénesis de enfermedades.
Las áreas de investigación incluyen:
- Desregulación epigenómica en el envejecimiento (J. Vijg, Y. Suh, N. Barzilai), cáncer de mama (C. Montagna, J. Greally) y enfermedad pulmonar (S. Spivack)
Genética de enfermedades infecciosas
Los virus y las bacterias infectan la célula huésped y existe una interacción dinámica entre el huésped y el patógeno. Mientras el huésped desarrolla respuestas para prevenir la propagación de los agentes infecciosos, el agente infeccioso debe subvertir estas respuestas, invadir el sistema huésped y establecer la infección. La genética de la intrincada interacción huésped-patógeno y la genética molecular del agente infeccioso son el tema de estudio del departamento, que aborda diversas enfermedades mortales, como el sida, la tuberculosis y el cáncer. La esperanza última es desarrollar nuevas estrategias terapéuticas y de vacunas para combatir estas enfermedades.
Las áreas de investigación incluyen:
- Análisis genético de la replicación del VIH-1 centrado en el papel de los factores celulares del huésped en varios pasos de la replicación del VIH-1 y los efectos antivirales de la inducción de la señalización del interferón ( G. Kalpana )
- Análisis genético de la tuberculosis, incluyendo el estudio de la resistencia a los fármacos, el desarrollo de vacunas y el desarrollo de sistemas bacterianos y fágicos para estudiar la genética de la tuberculosis ( W. Jacobs )
- Análisis genético de retrovirus transformantes, incluyendo el mecanismo de inducción de tumores mediante mutagénesis insercional mediada por retrovirus utilizando modelos de ratón ( J. Lenz )
Genética de poblaciones humanas
La mejor manera de comprender la base de las enfermedades humanas es analizar el ADN o el ARN de sujetos humanos. Esto podría implicar realizar estudios de asociación genómica o cribar genes candidatos para detectar variaciones en el ADN (variación del número de copias o polimorfismos de un solo nucleótido). Una vez identificados los loci, se pueden comprender las consecuencias funcionales de las variaciones en el ADN. Las áreas que se solapan incluyen la epidemiología genética, la biología evolutiva y la genética estadística.
Las áreas de investigación incluyen:
- Genome-wide association studies searches for common variants causing common diseases. (Nir Barzilai, Gil Atzmon, Bernice Morrow, Zhengdong Zhang)
- Enfoques de genes candidatos para descubrir variaciones causales y su significado funcional ( Yousin Suh, Hannes Buelow, Simon Spivack )
- Cambios epigenéticos en el cáncer o el desarrollo ( John Greally, Cristina Montagna )
- Biología evolutiva ( Jack Lenz, Deyou Zheng )
Neurogenética
El sistema nervioso y el comportamiento presentan algunos de los problemas sin resolver más complejos y urgentes de la biología moderna. Mediante diversos enfoques genéticos, los laboratorios del Departamento de Genética abordan cuestiones relacionadas con el crecimiento y la diferenciación de las células nerviosas, así como su ensamblaje en vías y circuitos neuronales funcionales. Estos esfuerzos se basan en diversos sistemas modelo.
Las áreas de investigación incluyen:
- Utilizando una metodología transgénica avanzada para comprender cómo los factores de crecimiento controlan la especificación de las regiones cerebrales de los mamíferos en el cerebro de ratones en desarrollo ( J. Hebert )
- Circuitos reguladores genéticos que subyacen a la expresión de genes clave en el desarrollo ocular de los mamíferos ( A. Cvekl )
- Expresión genética en el cerebro humano en función de la edad ( J. Vijg )
- El papel de la matriz extracelular en el desarrollo y mantenimiento de las vías neuronales ( H. Buelow )
- Mecanismos de determinación del destino y patrones de las células neuronales ( N. Baker )
- Comprender cómo las etiquetas moleculares expresadas en las superficies de las neuronas (proteínas de adhesión celular neuronal) codifican la conectividad sináptica en los circuitos neuronales, utilizando el diagrama de cableado conocido del sistema nervioso del nematodo C. elegans ( S. Emmons, J. Secombe).
- Mecanismos transcripcionales y celulares subyacentes a la discapacidad intelectual ( J. Secombe )
Genética de células madre
Los nuevos métodos para generar células diferenciadas a partir de células pluripotentes in vitro han abierto nuevas vías para comprender el proceso de diferenciación y obtener células para aplicaciones farmacéuticas y terapéuticas. El descubrimiento de que las células somáticas pueden reprogramarse en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) mediante maniobras relativamente sencillas ha brindado la oportunidad de obtener células diferenciadas específicas para cada enfermedad y paciente. Los miembros del profesorado de Genética participan en la comprensión de los mecanismos moleculares de la transición fenotípica de células somáticas a pluripotentes, así como de células pluripotentes a diferenciadas. La información obtenida en estos proyectos tiene un gran potencial traslacional, ya que las células madre pluripotentes inducidas pueden expandirse en cultivo y podrían servir como una fuente renovable de células diferenciadas autólogas para trasplantes en pacientes con diversos trastornos genéticos sin necesidad de inmunosupresión.
Las áreas de investigación incluyen:
- Deriva epigenómica en células madre embrionarias humanas (hESC) durante la diferenciación en linajes neuronales ( J. Vijg, A. Maslov)
- Diferenciación de células madre embrionarias humanas (hESC) en hepatocitos, incluyendo el perfil epigenómico durante las etapas de diferenciación de las hESC y la función fisiológica de los hepatocitos derivados ( J. Roy-Chowdhury, N. Roy-Chowdhury )
- Tratamiento de trastornos genéticos de origen hepático (síndrome de Crigler-Najjar-1, deficiencia de alfa-1 antitripsina e hiperoxaluria primaria-1) mediante la reprogramación de células somáticas de pacientes en iPSC y el trasplante de hepatocitos autólogos corregidos genéticamente ( J. Roy-Chowdhury, N. Roy-Chowdhury ).
- Diferenciación de células ES e iPS humanas para modelar el desarrollo y la enfermedad del ojo humano (A. Cvekl)
Genómica estadística y computacional
Los avances en biología molecular y computacional han impulsado el desarrollo de potentes métodos de alto rendimiento que permiten la medición cuantitativa de diversos tipos de procesos biológicos. La misión de varios profesores del Departamento de Genética es aplicar y desarrollar métodos para el análisis e interpretación de datos genéticos, genómicos y epigenómicos. Nuestro enfoque incluye: 1) la organización, el preprocesamiento y la visualización de datos sin procesar; 2) análisis de alto nivel, incluyendo la integración entre diversas plataformas genómicas, la incorporación de datos clínicos y el análisis de vías de aprendizaje; y 3) la traducción de la investigación genómica a herramientas de diagnóstico clínicamente relevantes mediante modelos estadísticos y algoritmos de aprendizaje automático.
Las áreas de investigación incluyen:
- Development and application of advanced statistical and computational approaches to analyze genetic and multiomic data, aiming to understand the biological mechanisms underlying human aging and complex diseases, including Alzheimer’s disease, schizophrenia, and congenital heart defects (Z. Zhang).
- Inestabilidad genómica y los mecanismos por los cuales esta puede causar enfermedades y envejecimiento en humanos. Se utilizan métodos computacionales para modelar diversas fuentes de inestabilidad genómica y cómo estas dan lugar a cambios en el transcriptoma y al deterioro funcional celular ( J. Vijg ).
- El estudio de la desregulación epigenómica y su contribución a trastornos genéticos humanos complejos comunes. Las tecnologías necesarias para esta investigación incluyen ensayos moleculares innovadores y técnicas bioinformáticas ( J. Greally ).
- Desarrollo de métodos computacionales para explotar patrones en datos genómicos de alto rendimiento y para integrar información de la biología experimental y computacional ( D. Zheng )
- Priorización de loci candidatos en estudios de asociación de todo el epigenoma y enfoques estadísticos para incorporar la estructura genómica jerárquica ( M. Fazzari )
Transcripción
La expresión génica suele estar regulada, ya sea en respuesta a cambios ambientales o como parte de un programa de desarrollo intrínseco. Con frecuencia, el principal paso regulador es la transcripción del gen a ARN, por lo que un número significativo de profesores del Departamento de Genética investiga activamente los reguladores transcripcionales. En el Departamento se utilizan diversos organismos, como levaduras, Drosophila, ratones y líneas celulares humanas, tanto para investigar reguladores cis y trans de genes específicos como para caracterizar los factores y mecanismos que regulan ampliamente la transcripción del genoma.
Las áreas de investigación incluyen:
- Estudios mecanicistas de factores de unión al ADN específicos de linaje que controlan el desarrollo embrionario del ratón ( A. Cvekl, B. Morrow y B. Zhou ).
- Se están estudiando las funciones del factor de transcripción y regulador del crecimiento celular c-Myc en Drosophila ( J. Secombe ).
- Se estudian las modificaciones reguladoras de las histonas y el ADN en moscas ( J. Secombe ), ratones ( A. Cvekl, G. Kalpana ), líneas celulares humanas ( J. Greally, G. Kalpana ) y levaduras ( G. Prelich ).
- Complejos de remodelación de la cromatina en el cáncer ( G. Kalpana ) y el desarrollo ocular ( A. Cvekl )
- Mecanismos de desregulación transcripcional en el envejecimiento ( J. Secombe, Y. Suh )
