Dr. Myles Akabas, Doctor en PhD

Fisiología del parásito de la malaria y mecanismos de transporte de nucleósidos y fármacos

La malaria es un importante problema de salud pública que afecta a grandes áreas del mundo. Alrededor de 600.000 personas, en su mayoría niños y mujeres embarazadas, mueren cada año debido a la malaria. La malaria es causada por parásitos unicelulares de la especie Plasmodium que crecen dentro de los eritrocitos. Plasmodium falciparum causa la forma más letal de malaria. Los parásitos de la especie Plasmodium son auxótrofos de purina y requieren una fuente exógena de purinas para sobrevivir. Importan precursores de purina del eritrocito huésped a través de transportadores de nucleósidos equilibrantes (ENT). La inactivación de PfENT1 es letal en concentraciones de purina encontradas en el plasma humano. Esto sugiere que los inhibidores de PfENT1 podrían matar parásitos y representar un nuevo objetivo para el desarrollo de fármacos antipalúdicos. Buscamos caracterizar los transportadores de nucleósidos de purina e identificar inhibidores como posibles fármacos antipalúdicos.

Hemos desarrollado un análisis de alto rendimiento basado en levaduras para identificar inhibidores de PfENT1. Analizamos una biblioteca de 65.000 compuestos e identificamos 171 combinaciones. Las nueve mejores combinaciones bloquean PfENT1 y matan a los parásitos P. falciparum en cultivo. Estamos caracterizando las combinaciones y explorando la SAR de los compuestos para identificar derivados más potentes. El trabajo adicional se centra en probar las combinaciones contra P. vivax ENT1 y en un modelo de malaria en ratones. Además, en colaboración con GSK, utilizaron nuestro ensayo para analizar su biblioteca de 1,8 millones de compuestos. Nos han proporcionado seis de las mejores combinaciones para desarrollar nuevos fármacos antipalúdicos. Actualmente estamos en el proceso de química medicinal de combinación de combinaciones para mejorar la potencia y las propiedades fisicoquímicas de las combinaciones. También estamos investigando la base molecular de su interacción con PfENT1 y el mecanismo de su actividad parasitocida.

Para obtener más información, consulte el comunicado de prensa de Einstein: Los científicos de Einstein desarrollan una nueva técnica para encontrar medicamentos para combatir la malaria

1. Frame, IJ*, Deniskin, R.*, Arora, A. y Akabas, MH (2015) Importación de purinas en los parásitos de la malaria como objetivo para el desarrollo de fármacos antimaláricos. Ann. NY Acad. Sci. 1342:19-28 (*contribuyó por igual)
2. Frame, IJ*, Deniskin, R.*, Rinderspacher, A., Katz, F., Deng, SX., Moir, RD, Adjalley, SH, Coburn-Flynn, O, Fidock, DA, Willis, IM, Landry, DW y Akabas, MH (2015) Un análisis de alto rendimiento basado en levaduras identifica inhibidores del transportador de nucleósidos equilibrantes 1 de Plasmodium falciparum que eliminan los parásitos de la malaria. ACS Chem. Biol. 10(3):775-83. (*contribuyó por igual)
3. Akabas MH . Modificación de cisteína: investigación de la estructura, la función y el cambio conformacional de los canales. En: Nuevas herramientas químicas para estudiar la biología de los canales iónicos (Eds. Ahern, C. y Pless, S.) Springer Int. Publishing. Adv Exp Med Biol. 2015; 869:25-54.
4. Sosa Y*, Deniskin R*, Frame IJ*, Steiginga MS, Bandyopadhyay D, Graybill TL, Kallal LA, Ouellette MT, Pope AJ, Widdowson KL, Young RJ, Akabas MH. Parallel Hit Progression Strategy Identifies Improved Small Molecule Inhibitors of the Malaria Purine Uptake Transporter that Inhibit Plasmodium falciparum Parasite Proliferation. ACS Infectious Dis. 2019; 5:1738−1753. (*contributed equally)
5. Brass LF, Akabas MH . Estudio de resultados del programa nacional de doctorado y medicina: 1. Capacitación y trayectorias profesionales de los graduados del programa. JCI Insight 2019; 4(19):e133009. https://doi.org/10.1172/jci.insight.133009
6. Sosa Y*, Egbo D*, Akabas MH . Impacto de los polimorfismos de nucleótido único no sinónimos identificados en el aislamiento de campo en la eficacia del inhibidor del transportador de nucleósidos equilibrante 1 de Plasmodium falciparum. ACS Infect Dis. 13 de enero de 2020. doi: 10.1021/acsinfecdis.9b00203. [Publicado electrónicamente antes de la impresión] PubMed PMID: 31876139. (*contribuido de manera equitativa)
7. Gallagher EJ, Rockey DC, Kontos CD, Vyas JM, Brass LF, Hu PJ, Isales CM, Ajijola OA, Rathmell WK, Conlin PR, Baiocchi RA, Kazmierczak BI, Akabas MH, Williams CS. Perlas de sabiduría para aspirantes a residencias de médicos científicos y directores de programas. JCI Insight. 22 de marzo de 2022;7(6):e158467. https://insight.jci.org/articles/view/158467
8. Brass LF, Fitzsimonds RM, Akabas MH . Las brechas entre la universidad y el inicio de un programa de doctorado en medicina están sumando años al tiempo de formación de los médicos científicos. JCI Insight. 22 de marzo de 2022;7(6):e156168. https://insight.jci.org/articles/view/156168
9. Williams DKA, Christophers B, Keyes T, Kumar R, Granovetter MC, Adigun A, Olivera J, Pura-Bryant J, Smith C, Okafor C, Shibre M, Daye D, Akabas MH . Factores sociodemográficos y experiencia en investigación que influyen en la aceptación del programa de doctorado en medicina. JCI Insight. 8 de febrero de 2024;9(3):e176146. https://insight.jci.org/articles/view/176146