Anne R. Bresnick PhD

Mecanismos de motilidad celular y metástasis.

Las miosinas de clase II median funciones celulares que requieren fuerza, como la polarización y migración celular, la división celular, el mantenimiento de la forma celular y la remodelación del citoesqueleto de actina. Nuestro trabajo se centra en cómo la fosforilación de proteínas y las interacciones no covalentes con nuevas proteínas reguladoras median la localización, organización y ensamblaje subcelular de la miosina-II en la fisiología y la enfermedad normales (incluido el cáncer, la trombocitopenia y las plaquetas grandes, la sordera y la enfermedad renal).

La fosforilación de la cadena pesada de miosina II regula el ensamblaje de filamentos. Mediante ensayos basados ​​en células y modelos animales de cáncer de mama, hemos demostrado que la fosforilación de la cadena pesada regula las capacidades invasivas de las células tumorales. Ahora estamos examinando las vías de señalización que regulan la fosforilación de la cadena pesada y los efectos posteriores sobre la motilidad y la invasión. Utilizamos un enfoque interdisciplinario que combina la bioquímica y la biología estructural para definir las características físicas y químicas subyacentes a la regulación del ensamblaje de miosina II por fosforilación, y técnicas moleculares y celulares en células cultivadas y modelos de ratón para investigar cómo la fosforilación regula el ensamblaje y la función de la miosina II in vivo.

También estudiamos S100A4, un miembro de la familia S100 de proteínas de unión a Ca ²⁺, que está directamente implicada en la metástasis tumoral. S100A4 es un regulador clave de la migración e invasión celular que regula la motilidad celular al promover el desensamblaje de la miosina-II. En particular, la expresión de S100A4 tanto en células tumorales como en células estromales del huésped promueve la metástasis tumoral. Hemos desarrollado un ratón knockout para S100A4 para examinar cómo el S100A4 asociado a tumores y estromal contribuye a la metástasis. Utilizamos cultivos celulares y modelos animales, así como enfoques bioquímicos y estructurales, para investigar los mecanismos por los cuales S100A4 regula sus objetivos proteicos.

Dado que S100A4 tiene un papel directo en la progresión metastásica, es un objetivo excelente para la intervención terapéutica. Hemos desarrollado varios ensayos para identificar pequeñas moléculas que interrumpen la interacción de S100A4 con miosina-IIA. Hemos demostrado que la función de S100A4 puede inhibirse mediante una variedad de mecanismos y, lo más importante, que S100A4 es un objetivo "medicamentoso". Nuestros esfuerzos ahora se centran en obtener estructuras de rayos X de alta resolución de S100A4 unidas a inhibidores de moléculas pequeñas para identificar los determinantes químicos y estructurales involucrados en la inhibición de S100A4, y análisis bioquímicos y celulares para evaluar la selectividad y potencia de los compuestos principales. Estos estudios proporcionarán la base bioquímica y estructural para el diseño de inhibidores S100A4 de segunda generación.