Vern L. Schramm, PhD

Descripción general

Las enzimas catalizan prácticamente todas las transformaciones químicas necesarias para la vida biológica. El conocimiento de la estructura de los estados de transición de las reacciones enzimáticas permite el diseño de potentes inhibidores. En este laboratorio se han desarrollado métodos para la determinación experimental de las características geométricas y de carga que caracterizan los estados de transición enzimáticos. Esta información se utiliza después para el diseño lógico de inhibidores de estados de transición que tienen el potencial de ser nuevos agentes biológicamente activos. Entre los proyectos específicos se incluyen:

La deficiencia genética humana de la fosforilasa de nucleósido de purina causa una insuficiencia específica de células T. Nuestros inhibidores de esta enzima son potentes agentes anti-células T. Actualmente, dos inhibidores se encuentran en ensayos clínicos en humanos contra cánceres de células T y gota. Tres indicaciones de cáncer de células T para estos fármacos han recibido la categoría de medicamento huérfano de la FDA y varios ensayos de fase II están en curso. Se han completado ensayos clínicos de fase II para la gota utilizando nuestro inhibidor de segunda generación. Actualmente, se están caracterizando inhibidores de tercera y cuarta generación.

La recuperación de purinas es esencial para el crecimiento de los protozoos parásitos. Se ha preparado una familia de potentes inhibidores contra estas enzimas del parásito de la malaria. Se han obtenido resultados prometedores en estudios de cultivo celular. Uno de estos inhibidores detiene el crecimiento de los parásitos de la malaria en primates. Se están realizando investigaciones preclínicas que pretenden dar lugar a ensayos en humanos en los próximos años.

La quimioterapia experimental contra el cáncer utiliza toxinas vegetales acopladas a un elemento de reconocimiento para las células cancerosas. Se está determinando la estructura del estado de transición de la saporina para guiar el diseño de inhibidores. Estos limitarán los efectos secundarios de las moléculas de toxina que permanecen en la circulación o que se liberan de las células cancerosas lisadas. Se están sintetizando inhibidores y probando su eficacia, y se están investigando construcciones con saporina como agentes anticancerígenos.

Los proyectos de investigación también involucran el reciclaje de S-adenosilmetionina y las reacciones de transferencia de metilo. Las reacciones de transferencia de metilo son fundamentales para las vías de control epigenético que regulan el crecimiento, el desarrollo, la expresión génica y el cáncer. Los nuevos objetivos para el análisis del estado de transición y el diseño de fármacos son las metiltransferasas del ADN, las metiltransferasas de proteínas y las enzimas metabólicas que forman y utilizan S-adenosilmetionina. Relacionados con estas vías están MTAP, un objetivo contra el cáncer y MTAN, un objetivo para los antibióticos bacterianos.

Los estudiantes de este laboratorio pueden recibir formación en enzimología, catálisis, expresión de proteínas, diseño de inhibidores, modelado informático, síntesis de inhibidores y estudios del metabolismo de fármacos en células y animales. Se llevan a cabo colaboraciones activas con laboratorios especializados en RMN, cristalografía de rayos X, espectroscopia de masas, química orgánica sintética, cáncer y medicina. Los proyectos pueden diseñarse para incluir varios de estos enfoques de investigación a través de programas de investigación colaborativa activa.

Harijan, RK, Zoi, I., Antoniou, D., Schwartz, SD, Schramm, VL “Efectos isotópicos enzimáticos inversos en la fosforilasa de nucleósido de purina humana con marcadores de asparagina pesados”. Proc Natl Acad Sci US A. 115, E6209-E6216 (2018). PMC29915028

Schramm, VL, Schwartz, SD “Promoción de vibraciones y la función de las enzimas. Convergencia teórica y experimental emergente”. Biochemistry 57, 3299-3308 (2018). PMC6008225

Ducati, RG, Namanja-Magliano, HA, Harijan, RK, Fajardo, JE, Fiser, A., Daily, JP, Schramm, VL “Resistencia genética a la inhibición de la fosforilasa de nucleósido de purina en Plasmodium falciparum ”. Proc Natl Acad Sci US A. 115, 2114-2119 (2018). PMC5834662

Harris, LD, Harijan, RK, Ducati, RG, Evans, GB, Hirsch, BM, Schramm, VL “Síntesis de enantiómeros de bisfosfato iminoaltritol y caracterización estructural con adenina fosforribosiltransferasa”. ACS Chem Biol. 13, 152-160 (2018). PMID29178779

Evans, GB, Tyler, PC, Schramm, VL “Inmucillinas en enfermedades infecciosas”. ACS Infect Dis. 4, 107-117 (2018). PMC6034505

Ducati RG, Firestone RS, Schramm VL. “Efectos isotópicos cinéticos y estructura del estado de transición para la hipoxantina-guanina-xantina fosforibosiltransferasa de Plasmodium falciparum ”. Biochemistry 56, 6368-6376 (2017). PMC5926801

Stratton, CF, Poulin, MB, Schramm, VL “Efectos de isótopos de unión para interrogar las interacciones enzima-sustrato”. Methods Enzymol 596, 1-21 (2017). PMID28911767

Firestone, RS, Schramm, VL “La estructura del estado de transición de la MAT2A humana a partir de los efectos isotópicos”. J. Am. Chem. Soc . 139, 13754-13760 (2017). PMC5674783

Moggré, GJ, Poulin, MB, Tyler, PC, Schramm, VL, Parker, EJ “Análisis del estado de transición de la adenosina trifosfato fosforibosiltransferasa”. ACS Chem Biol . 12, 2662-2670 (2017). PMID28872824

Namanja-Magliano HA, Evans GB, Harijan RK, Tyler PC, Schramm VL. “Inhibidores análogos del estado de transición de la 5'-desoxiadenosina/5'-metiltioadenosina nucleosidasa de Mycobacterium tuberculosis ”. Biochemistry 56, 5090-5098 (2017). PMC6019266

Gebre, ST, Cameron, SA, Li, L., Babu, YS, Schramm, VL “La unión intracelular de análogos del estado de transición proporciona tiempos de vida de inhibición in vivo más largos en la fosforilasa de nucleósido de purina humana. J. Biol. Chem . 292, 15907-15915 (2017). PMC5612120

Harijan, RK, Zoi, I., Antoniou, D., Schwartz, SD y Schramm, VL “Diseño de sitios catalíticos para efectos de isótopos inversos de enzimas pesadas en la fosforilasa de nucleósido de purina humana”. Proc. Natl. Acad. Sci. 114, 6456-6461 (2017). PMC5488955

Firestone, RS, Cameron, SA, Karp, JM, Arcus, VL y Schramm, VL “Cambios en la capacidad térmica para la unión y catálisis de análogos de estado de transición con 5'-metiltioadenosina humana”. ACS Chem Biol 12, 464-473 (2017). PMC5462123

Stratton, CF, Poulin, MB, Du, Q. y Schramm, VL “Efectos isotópicos cinéticos y estructura del estado de transición para la N-metiltransferasa de feniletanolamina humana”. ACS Chem Biol 12, 342-346 (2017) PMC5553282