PhD Meelad M. Dawlaty

La biología y el desarrollo de las células madre embrionarias están regulados por mecanismos epigenéticos de expresión génica que involucran enzimas modificadoras de la cromatina que promueven modificaciones del ADN y las histonas. Utilizamos células madre embrionarias (CME), células madre pluripotentes inducidas (CPI) y ratones como sistemas modelo para estudiar cómo estas enzimas remodelan el epigenoma y controlan los programas de expresión génica para regular la biología de las células madre y la embriogénesis. El laboratorio se especializa en tecnologías avanzadas de edición genómica y generación de cepas complejas de ratones. Integramos enfoques genéticos, celulares, moleculares, bioquímicos y bioinformáticos para analizar las vías y los mecanismos epigenéticos en las células madre, durante el desarrollo y en las enfermedades.

La familia de enzimas Tet (Tet1/2/3) modifica la base de ADN 5-metilcitosina (5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC) para promover la desmetilación del ADN y la expresión génica. Son abundantes en varios tipos de células, incluidos el cigoto, las células madre hematopoyéticas (CMS), las células germinales, las células madre hematopoyéticas (CMH) y las células madre neurales (CMN). A lo largo de los años, nuestro trabajo en el campo ha definido funciones clave de las enzimas Tet en la diferenciación de las CMS, la reprogramación y el desarrollo de las células germinales. (Cell Stem Cell 2011, Dev. Cell 2013, Dev. Cell 2014, Informes de células 2019, Nucleic Acid Res. 2022, iScience 2023) así como en la hematopoyesis (Nat. Immunology 2015, Cell Reports 2015, Cell Reports 2019, Science Adv. 2022, Exp Hemaotology 2023) y en el cerebro (Neuron 2013, Front Cell Dev Bio 2021) . Recientemente en mi laboratorio:

·       Hemos demostrado que las funciones biológicas de las enzimas Tet van más allá de su actividad enzimática en la desmetilación del ADN. Estas funciones no canónicas presentan una nueva capa de regulación epigenética. Estudiamos sus funciones en la pluripotencia y el desarrollo de las células madre hematopoyéticas, así como en las células madre hematopoyéticas y las neoplasias hematológicas.

·    Hemos establecido que las enzimas Tet regulan la especificación del linaje y la organogénesis. Investigamos sus funciones biológicamente críticas en el desarrollo posterior a la gastrulación, en particular durante la hematopoyesis embrionaria y el desarrollo neurológico.

·   Estudiamos la base 5hmC modificada con Tet y sus derivados 5fC y 5caC para establecer su participación en la regulación de la expresión genética durante el desarrollo y en la aparición de enfermedades.

Nuestro trabajo define cómo las enzimas modificadoras del ADN regulan la biología y el desarrollo de las células madre. Desvelará nuevos mecanismos de regulación epigenética por Tets/5hmC y puede conducir a la identificación de marcadores y dianas únicos para aplicaciones de células madre y tratamiento de enfermedades.

Ketchum HC, Masako S y Dawlaty MM, Funciones catalíticamente dependientes e independientes de TET3 en la regulación de programas genéticos específicos durante la especificación del neuroectodermo, Communications Biology, abril (2024), PMID: 38580843

Flores JC, Sidoli S y Dawlaty MM, Tet2 regula el reclutamiento de Sin3a en potenciadores activos en células madre embrionarias, iScience, junio (2023), PMID: 37456851

Flores JC*, Ito Ky*(co-primero), Huang C, Tang Q, Yanase C, Ito K** y Dawlaty MM**, Análisis comparativo de la médula ósea con deficiencia catalítica de Tet2 y knockout a lo largo del tiempo, Exp. Hematology, mayo (2023), PMID: 37225048

Chrysanthou S*, Tang Q* (co-primero), Lee J, Taylor SJ, Zhao Y, Steidl U, Zheng D, Dawlaty MM, La ADN dioxigenasa Tet1 regula la modificación de H3K27 y la biología de las células madre embrionarias independientemente de su actividad catalítica, Nucleic Acid Research, febrero (2022) , PMID:35150568 PMCID: PMC8989540

Ma L, Tang Q, Gao X, Lee J, Lei R, Suzuki M, Zheng D., Ito K, Frenette PS y Dawlaty MM . La desmetilación del ADN mediada por Tet regula la especificación de las células madre y progenitoras hematopoyéticas durante la embriogénesis de los mamíferos, Science Advances, marzo (2022) , PMID:35235365 PMCID: PMC8890710

Chrysanthou S, Flores FC, Dawlaty MM, Tet1 suprime p21 para asegurar la progresión adecuada del ciclo celular en células madre embrionarias, Cells, abril (2022), PMID: 35456045

Ito Ky*, Lee J*, (coautor principal), Chrysanthou S, Zhao Y, Josephs K, Sato H, Teruya-Feldstein J, Zheng D, Dawlaty MM**, Ito K**, Las funciones no catalíticas de Tet2 son esenciales para regular la homeostasis de las células madre y progenitoras hematopoyéticas, Cell Reports , septiembre (2019) , PMID: 31484061 PMCID: PMC6750732

Ravichandran M*, Lei R*(co-primero), Tang Q, Zhao Y, Lee J, Ma L, Chrysanthou S, Lorton B, Cvekl A, Shechter D, Zheng D y Dawlaty MM, Rinf regula los genes de la red de pluripotencia y las enzimas Tet en células madre embrionarias, Cell Reports , agosto (2019) , PMID: 31433977 PMCID: PMC6716522

Abou-Jaoude A, Huang C, Flores JC, Ravichandran M, Lei R, Chrysanthou S y Dawlaty MM, Idax y Rinf facilitan la expresión de enzimas Tet para promover programas neuronales y suprimir programas trofectodérmicos durante la diferenciación de células madre embrionarias, Stem Cell Research , marzo (2022), PMID:35390758

MacArthur IC y Dawlaty MM, Enzimas TET y 5-hidroximetilcitosina en la biología de las células progenitoras neuronales y el neurodesarrollo, Front. en Cell & Dev. Biology , febrero (2021) PMID: 33681230 PMCID: PMC7930563