La biología y el desarrollo de las células madre embrionarias están regulados por mecanismos epigenéticos de expresión génica que involucran enzimas modificadoras de la cromatina que promueven modificaciones del ADN y las histonas. Utilizamos células madre embrionarias (CME), células madre pluripotentes inducidas (CPI) y ratones como sistemas modelo para estudiar cómo estas enzimas remodelan el epigenoma y controlan los programas de expresión génica para regular la biología de las células madre y la embriogénesis. El laboratorio se especializa en tecnologías avanzadas de edición genómica y generación de cepas complejas de ratones. Integramos enfoques genéticos, celulares, moleculares, bioquímicos y bioinformáticos para analizar las vías y los mecanismos epigenéticos en las células madre, durante el desarrollo y en las enfermedades.

La familia de enzimas Tet (Tet1/2/3) modifica la base de ADN 5-metilcitosina (5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC) para promover la desmetilación del ADN y la expresión génica. Son abundantes en varios tipos de células, incluidos el cigoto, las células madre hematopoyéticas (CMS), las células germinales, las células madre hematopoyéticas (CMH) y las células madre neurales (CMN). A lo largo de los años, nuestro trabajo en el campo ha definido funciones clave de las enzimas Tet en la diferenciación de las CMS, la reprogramación y el desarrollo de las células germinales. (Cell Stem Cell 2011, Dev. Cell 2013, Dev. Cell 2014, Informes de células 2019, Nucleic Acid Res. 2022, iScience 2023) así como en la hematopoyesis (Nat. Immunology 2015, Cell Reports 2015, Cell Reports 2019, Science Adv. 2022, Exp Hemaotology 2023) y en el cerebro (Neuron 2013, Front Cell Dev Bio 2021) . Recientemente en mi laboratorio:

·       Hemos demostrado que las funciones biológicas de las enzimas Tet van más allá de su actividad enzimática en la desmetilación del ADN. Estas funciones no canónicas presentan una nueva capa de regulación epigenética. Estudiamos sus funciones en la pluripotencia y el desarrollo de las células madre hematopoyéticas, así como en las células madre hematopoyéticas y las neoplasias hematológicas.

·    Hemos establecido que las enzimas Tet regulan la especificación del linaje y la organogénesis. Investigamos sus funciones biológicamente críticas en el desarrollo posterior a la gastrulación, en particular durante la hematopoyesis embrionaria y el desarrollo neurológico.

·   Estudiamos la base 5hmC modificada con Tet y sus derivados 5fC y 5caC para establecer su participación en la regulación de la expresión genética durante el desarrollo y en la aparición de enfermedades.

Nuestro trabajo define cómo las enzimas modificadoras del ADN regulan la biología y el desarrollo de las células madre. Desvelará nuevos mecanismos de regulación epigenética por Tets/5hmC y puede conducir a la identificación de marcadores y dianas únicos para aplicaciones de células madre y tratamiento de enfermedades.

Publicaciones seleccionadas:

1. Ketchum HC, Masako S y Dawlaty MM, Funciones catalíticamente dependientes e independientes de TET3 en la regulación de programas genéticos específicos durante la especificación del neuroectodermo, Communications Biology, abril (2024), PMID: 38580843
2. Flores JC, Sidoli S y Dawlaty MM, Tet2 regula el reclutamiento de Sin3a en potenciadores activos en células madre embrionarias, iScience, junio (2023), PMID: 37456851
3. Ma L, Tang Q, Gao X, Lee J, Lei R, Suzuki M, Zheng D., Ito K, Frenette PS y MM Dawlaty., La desmetilación del ADN mediada por Tet regula la especificación de las células madre y progenitoras hematopoyéticas durante la embriogénesis de los mamíferos. Avances científicos, Marzo (2022), Identificador de la empresa: 35235365
4. Chrysanthou S*, Tang Q* (coautores principales), Lee J, Taylor SJ, Zhao Y, Steidl U, Zheng D, Dawlaty MM, La ADN dioxigenasa Tet1 regula la modificación de H3K27 y la biología de las células madre embrionarias independientemente de su actividad catalítica, Nucleic Acid Research, febrero (2022) , PMID:35150568
5. MacArthur IC y Dawlaty MM, Enzimas TET y 5-hidroximetilcitosina en la biología de las células progenitoras neuronales y el neurodesarrollo, Front. en Cell & Dev. Biology , febrero (2021) PMID: 33681230
6. Ravichandran M ^*, Lei R ^* (coautor principal), Tang Q, Zhao Y, Lee J, Ma L, Chrysanthou S, Lorton B, Cvekl A, Shechter D, Zheng D y Dawlaty MM, Rinf regula los genes de la red de pluripotencia y las enzimas Tet en células madre embrionarias, Cell Reports , agosto (2019)
7. Ito Ky ^*, Lee J ^*, (coautor principal), Chrysanthou S, Zhao Y, Josephs K, Sato H, Teruya-Feldstein J, Zheng D, Dawlaty MM ^** (coautor correspondiente), Ito K**, Las funciones no catalíticas de Tet2 son esenciales para regular la homeostasis de las células madre y progenitoras hematopoyéticas, Cell Reports , septiembre (2019)
8. MM Dawlaty, Breiling A., Le T., Barrasa IM, Raddatz G., Gao Q., Powell BE, Cheng AW, Faull KF, Lyko F. y Jaenisch R., La pérdida de enzimas Tet compromete la diferenciación adecuada de las células madre embrionarias, Developmental Cell, abril (2014)
9. MM Dawlaty, Breiling A., Le T., Raddatz G., Barrasa IM, Cheng AW, Gao Q., Powell BE, Le Z., Xu M., Faull KF, Lyko F. y Jaenisch R., La deficiencia combinada de Tet1 y Tet2 causa anomalías epigenéticas pero es compatible con el desarrollo posnatal, Developmental Cell, 24(3): 310–23 de febrero (2013)
10. MM Dawlaty, Ganz K, Powell BE, Hu YC, Markoulaki S, Cheng AQ, Gao Q, Kim J, Choi SW, Page DC y Jaenisch R. Tet1 es prescindible para mantener la pluripotencia y su pérdida es compatible con el desarrollo embrionario y postnatal. Cell Stem Cell, 9, 166-5, agosto (2011).

Publicaciones adicionales:

1. Flores JC*, Ito K* (coautores principales), Huang CY, Tang Q, Yanase C, Ito K**, Dawlaty MM** . Análisis comparativo de la médula ósea deficiente y deficiente en catalisis de Tet2 a lo largo del tiempo. Exp Hematol . Mayo de 2023 PMID: 37225048.
2. Chrysanthou S, Flores FC, Dawlaty MM . Tet1 suprime p21 para garantizar la progresión adecuada del ciclo celular en células madre embrionarias, Cells, abril (2022), PMID: 3545604
3. Abou-Jaoude A, Huang C, Flores JC, Ravichandran M, Lei R, Chrysanthou S y Dawlaty MM . Idax y Rinf facilitan la expresión de enzimas Tet para promover programas neuronales y suprimir programas trofectodérmicos durante la diferenciación de células madre embrionarias, Stem Cell Research, marzo (2022), PMID:35390758
4. Aronson BE, Scourzic L, Shah V, Swanzey E, Kloetgen A, Polyzos A, Sinha A, Azziz A, Caspi I, Li J, Pelham-Webb B, Glenn RA, Vierbuchen T, Wichterle H, Tsirigos A, Dawlaty MM, Stadtfeld M, Apostolou E. Un elemento bipartito con funciones específicas de alelos protege las huellas de metilación del ADN en el locus Dlk1-Dio3. Developmental Cell . Noviembre (2021) PMID: 34710357
5. Bray J., Dawlaty MM ., Verma A., Maitra M., Funciones y regulaciones de las enzimas TET en tumores sólidos, Trends in Cancer, enero (2021) PMID: 33468438
6. Bhattacharyya S., Pradhan K., Campbell N., Mazdo J., Vasantkumar A., Maqbool S., Bhagat T., Gupta G., Suzuki M., Yu Y., Greally J., Steidl U., Bradner J ., Dawlaty MM, Godley L., Maitra A., Verma A. Se observa hidroximetilación alterada en las regiones reguladoras del cáncer de páncreas y regula las vías oncogénicas, Genome Research, 27 de noviembre de 2017, PMID: 28986391
7. Feng J, Peña C, Purushothaman I, Engmann O, Waker D, Issler O, Brown A, Doyle M, Harrigan E, Mouzon E, Vialou V, Shen L, Dawlaty MM, Jaenisch R, Nestler E, Papel de Tet1 en la regulación de la expresión génica en el núcleo accumbens, Neuropsicofarmacología, 25 de enero de 2017, PMID: 28074830
8. Yang J, Guo R, Wang H, Ye X, Zhou Z, Dan J, Wang H, Gong P, Deng W, Yin Y, Mao S, Wang L, Ding J, Li J, Keefe DL, Dawlaty MM, Wang J, Xu G, Liu L., Las enzimas tet regulan el mantenimiento de los telómeros y la estabilidad cromosómica de las células madre embrionarias de ratón., Cell Reports . 24 de mayo de 2016;15(8):1809-21. PMID: 27184841
9. Zhao Z. ^*, Chen L. ^*, Dawlaty MM ^* (coautor principal), Pan F., Li Z., Zhou Y., Cao Z., Shi H., Wang J., Lin L., Chen S., Weeks O., Yuan W., Qin Z, Ni H., Yang FC., Jaenisch R.**, Jin P**, Xu M**., La pérdida combinada de Tet1 y Tet2 promueve las células B, pero no las neoplasias mieloides en ratones, Cell Reports (2015) PMID: 26586431 PMCID: PMC4764044
10. Cimmino L.*, Dawlaty MM* (co-primer autor), Ndiaye-Lobry D., Yap YS, Bakogianni S., Yu Y., Bhattacharyya S., Shaknovich R., Geng H., Oricchio E., Lobry C ., Mullenders J., King B., Trimarchi T., Aranda-Orgilles B., Liu C., Shen S., Wendel G., Verma AK, Jaenisch R.** y Aifantos I. **,Tet1 es un supresor tumoral de neoplasias hematopoyéticas, en prensa Nature Immunology (2015)
11. Wiehle L., Raddatz G, Musch T., Dawlaty MM, Jaenisch RJ, Lyko F. y Breiling A., Tet1 y Tet2 protegen los cañones de metilación del ADN contra la hipermetilación, Mol. Celúla. Biol. (2015)
12. Theunissen TW, Powell BE, Wang H., Mitalipova M., Faddah D., Reddy R., Fan ZP, Maetzel D., Ganz K., Shi L., Lungjangwa T., Imsoonthornruksa S., Stelzer Y., Rangarajan S., D'Alessio A, Zhang J., Gao Q., Dawlaty MM, Young RA, Gray NS y Jaenisch R., Identificación sistemática de las condiciones de cultivo para la inducción y el mantenimiento de la pluripotencia humana ingenua, células madre 15, 1– 17 de octubre (2014)
13. Rudenko A.*, Dawlaty MM* (coautor principal), Seo J., Cheng AW, Meng J., Le T, Faull KF, Jaenisch R** y Tsai LH **, Tet1 es fundamental para la expresión génica regulada por la actividad neuronal y la extinción de la memoria, Neuron, 6 (79) 1109-1122, septiembre (2013)
14. Haoyi Wang H.*, Yang H.*, Shivalila CS*, Dawlaty MM, Cheng AW, Zhang F. y Jaenisch R., Generación en un solo paso de ratones portadores de mutaciones en múltiples genes mediante ingeniería genómica mediada por CRISPR/Cas, Cell, 9;153(4):910-8, mayo (2013)
15. Piccolo FM, Bagci H., Brown K., Landeira D., Soza-Ried J., Feytout A., Moojman D., Hajkova P., Leitch HG, Tada T., Kriaucionis S, Dawlaty MM, Jaenisch R., Merkenschlager M. y Fisher AG, Diferentes funciones de las proteínas Tet1 y Tet2 en el borrado de improntas mediado por reprogramación inducido por la fusión de células EG, Molecular Cell 49(6):1023-33, marzo (2013)
16. Huang H., Jiang X., Li Z., Li Y., Song X., He C., Sun M., Chen P., Gurbuxani S., Wang J., Hong G., Elkahloun A., Arnovitz S ., Wang J., Szulwach K., Lin L., Street C., Wunderlich M., Dawlaty MM, Neilly M., Jaenisch R., Yang F., Mulloy J., Jin P., Liu P., Rowley J., Xu M., He C. y Chen J., TET1 desempeña un papel oncogénico esencial en la leucemia reordenada por MLL, PNAS, EE. UU., 110(29):11994-9 de julio (2013)
17. Kim JP, Su SC, Wang H, Cheng AW, Cassady JP, Lodato MA, Lengner CJ, Chung CY, Dawlaty MM , Tsai LH y Jaenisch R. Integración funcional de neuronas dopaminérgicas convertidas directamente a partir de fibroblastos de ratón, Cell Stem Cell, 9(5) 413-419, (2011).
18. Kim JP, Lengner CJ, Kirak O, Hanna J, Cassady JP, Lodato MA, Wu S, Faddah DA, Steine EJ, Gao Q, Fu D, Dawlaty MM y Jaenisch R. Reprogramación de neuronas postnatales en células madre pluripotentes inducidas por factores definidos. Células madre 29, 992-1000 (2011).
19. Staerk, J., Dawlaty, MM, Gao, Q., Maetzel, D., Hanna, J., Sommer, CA, Mostoslavsky, G. y Jaenisch, R. Reprogramación de células sanguíneas periféricas humanas a células madre pluripotentes inducidas. Cell Stem Cell, 7, 20-24 (2010).
20. Baker, DJ*, Dawlaty MM* (coautor principal), Wijshake, T., Jeganathan, KB, Malureanu, L., van Ree, JH, Crespo-Diaz, R., S. Reyes, L. Seaburg, V. Shapiro, A. Behfar, A. Terzic, B. van de Sluis y JM van Deursen. El aumento de la expresión de BubR1 protege contra la aneuploidía y el cáncer y prolonga la esperanza de vida saludable. Nature Cell Biology, 14(1), 1–9, (2012).
21. Dawlaty, M.M.., Malureanu, L., Jeganathan, KB, Kao, E., Sustmann, C., Tahk, S., Shuai, K., Grosschedl, R. y van Deursen, JM, La resolución de centrómeros hermanos requiere mediada por RanBP2 SUMOilación de la topoisomerasa IIa. Celda 133, 103-115. (2008).
22. Baker, DJ, Dawlaty, M. M., Galardy, P. y van Deursen JM, Regulación mitótica del complejo promotor de la anafase (APC/C), JM Cell Mol Life Sci 64, 589-600 (2007).
23. Dawlaty, MM & van Deursen, JM. Métodos de selección genética para el estudio de factores de transporte nuclear en ratones. Methods 39, 370-8 (2006).