PhD Joan W. Berman

El laboratorio del Dr. Berman examina los mecanismos que median la entrada del VIH en el SNC y cómo los mediadores virales e inflamatorios dañan las neuronas y otras células del SNC. Más de 40 millones de personas en todo el mundo están infectadas por el VIH. Como resultado de las terapias antirretrovirales, las personas infectadas por el VIH viven más tiempo. El VIH ingresa al SNC poco después de la infección y, a pesar de la terapia, persiste en él. La prevalencia del neurosida y el deterioro cognitivo asociado está aumentando. La comprensión de los mecanismos que median estos efectos es fundamental para el desarrollo de estrategias terapéuticas.

La infección por VIH del sistema nervioso central puede tener consecuencias devastadoras, que a menudo dan lugar a deterioro cognitivo y complicaciones neurológicas graves. La base de este deterioro es poco conocida. Aunque su desarrollo está asociado con la infiltración viral temprana del sistema nervioso central, el número de monocitos/macrófagos activados dentro del sistema nervioso central parece ser un mejor indicador del compromiso neurológico que la carga viral, lo que sugiere que la infiltración leucocitaria y el deterioro cognitivo están estrechamente correlacionados. No se entiende bien cómo los monocitos infectados cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) y se infiltran en el sistema nervioso central. Este proceso es fundamental para el desarrollo del neuroSIDA, ya que lleva leucocitos al cerebro, donde activan e infectan la microglia y provocan daños en la BHE y otras células del sistema nervioso central. Los mecanismos de transmigración de monocitos infectados por VIH a través de la BHE sólo se han caracterizado mínimamente. Estamos caracterizando varios de los pasos de este proceso de transmigración utilizando un modelo de cultivo de tejidos de la BHE humana. Analizamos los mecanismos que median la adhesión y diapédesis de los monocitos infectados por el VIH a través de la barrera hematoencefálica para identificar marcadores que contribuyen a la infección cerebral y la alteración de la barrera hematoencefálica, como las moléculas de adhesión, las proteínas de unión estrecha y adherentes, las quimiocinas y sus receptores. El laboratorio tiene un importante componente translacional, que examina sueros y LCR de individuos infectados por el VIH en busca de predictores de deterioro cognitivo, así como células de pacientes en busca de marcadores únicos de este deterioro y de su capacidad para transmigrar a través de la barrera hematoencefálica. Examinamos el tejido de individuos infectados por el VIH en busca de proteínas alteradas. El objetivo general es identificar dianas para la intervención terapéutica con el fin de limitar la entrada del VIH en el SNC.

Muchas personas infectadas por el VIH que abusan de las drogas tienen un daño más extenso del sistema nervioso central asociado con un deterioro cognitivo significativo. Dado que muchas drogas de abuso causan un aumento de la dopamina extracelular, examinamos los efectos de la dopamina en la infección por VIH de los macrófagos. Demostramos que la dopamina aumenta la infección por VIH de los macrófagos humanos y estamos abordando los mecanismos por los cuales la dopamina causa este aumento, así como alteraciones en la función de los macrófagos. También estudiamos el impacto de la buprenorfina y la metadona, terapias para el abuso de opiáceos, en el contexto del neuroSIDA.

1. Eugenin EA, D'Aversa T, Lopez L, Calderon T, Berman JW: MCP-1 (CCL2) protege a las neuronas y astrocitos humanos de la apoptosis inducida por NMDA o VIH-tat. J Neurochem 85(5):1299-3111, 2003.
2. Eugenin EA, Dyer G, Calderon T, Berman JW: La proteína tat del VIH-1 induce un fenotipo migratorio en la microglia fetal humana mediante un mecanismo dependiente de CCL2 (MCP-1): posible papel en el neuroSIDA. Glia 49(4): 501-10, 2005.
3. Eugenin EA, Gamss R, Buckner C, Buono D, Klein RS, Schoenbaum EE, Calderon TM, Berman JW: Desprendimiento de PECAM-1 durante la infección por VIH: un papel potencial para el PECAM-1 soluble en la patogénesis del neuroSIDA. J Leukoc Biol 76:444-452, 2006.
4. Eugenin EA, Osieki K, Lopez L, Goldstein H, Calderon TM, Berman JW: La proteína quimioatrayente CCL2/Monocyte 1 media la transmigración mejorada de leucocitos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a través de la barrera hematoencefálica: un mecanismo potencial de invasión del VIH al SNC y neuroSIDA. J Neurosci 26(4):1098-1106, 2006.
5. Buckner, CM, Luers, AJ, Calderon, TM, Eugenin, EA y Berman JW: Neuroinmunidad y barrera hematoencefálica: regulación molecular de la transmigración leucocitaria y la entrada viral en el sistema nervioso con especial atención al neurosida. J. Neuroimmune Pharm 1(1-2):160-181, 2006
6. Eugenin, EA, King, JE, Nath, A., Calderon, TM, Zukin, RS, Bennett, MV y Berman, JW: HIV-tat induce la formación de un complejo LRP-PSD-95-NMDAR-nNOS que promueve la apoptosis en neuronas y astrocitos. Proc Natl Acad Sci 104(9):3438-3443, 2007.
7. Eugenin E., Gaskill PJ y Berman JW (2009) Los nanotubos de efecto túnel (TNT) son inducidos por la infección de macrófagos por VIH: un mecanismo potencial para el tráfico intercelular del VIH. Cell Immunol. 254(2):142-8, 2009.
8. Gaskill PJ, Calderon TM, Luers AJ, Eugenin EA, Javitch JA, Berman JW. (2009) La dopamina aumenta la actividad del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en los macrófagos humanos: un puente entre los trastornos neurológicos asociados al VIH y el abuso de drogas. Am J. Pathology, 175(3):1148-59, 2009. King JE, Eugenin EA, Hazleton JE, Morgello S. y Berman JW (2010) Mecanismos de fosforilación inducida por el VIH-Tat de la subunidad 2A del receptor NMDA en neuronas primarias humanas: implicaciones para la patogénesis del neuroSIDA. Am. J Pathology, 176 (6): 2819-30.
9. Roberts TK, Eugenin EA, Morgello S, Clements JE, Zink MC, Berman JW, PrPC, la isoforma celular de la proteína priónica humana, es un nuevo biomarcador del deterioro neurocognitivo asociado al VIH y media la neuroinflamación. Am J Pathol. 2010 Oct;177(4):1848-60.
10. Eugenin EA, Clements JE, Zink MC y Berman JW (2011) La infección por VIH de astrocitos humanos altera la integridad de la barrera hematoencefálica mediante un mecanismo dependiente de la unión en hendidura. The Journal of Neuroscience. 31(26):9456-65.
11. Buckner, CM Calderon, TM, Williams, DW, Belbin, TJ, Berman, JW (2011) Caracterización de la maduración/diferenciación de monocitos que facilita su transmigración a través de la barrera hematoencefálica y la infección por VIH: implicaciones para el neuroSIDA. Cell Immunol. 267(2): 109-23.
12. Williams, DW, Eugenin, EA, Calderon, TM, Berman, JW. (2012) La maduración de monocitos, la susceptibilidad al VIH y la transmigración a través de la barrera hematoencefálica son fundamentales en la neuropatogénesis del VIH. Journal of Leukocyte Biology, marzo;91(3):401-15.
13. Gaskill PJ, Carvallo L., Eugenin EA, Berman JW (2013) Caracterización y función del sistema dopaminérgico de los macrófagos humanos: implicaciones para las enfermedades del sistema nervioso central y el abuso de drogas. J Neuroinflammation. 18; 9(1):203.
14. Gaskill PJ, Calderon TM, Coley JS y Berman JW (2013) Los aumentos de dopamina en el sistema nervioso central inducidos por fármacos alteran las funciones de los monocitos, macrófagos y células T: implicaciones para la HAND. Journal of Neuroimmune Pharmacology, marzo de 2013.
15. Williams, DW, Calderon, TM, Lopez, L, Carvallo, L, Gaskill, PJ, Eugenin, EA, Moregllo, S, Berman, JW. (2013) Mecanismos de entrada del VIH en el sistema nervioso central: aumento de la sensibilidad de los monocitos CD14 ⁺ CD16 ⁺ infectados por VIH a CCL2 y funciones clave de CCR2, JAM-A y ALCAM en la diapédesis. PLOS One . 26 de julio;8(7):e69270