Sridhar Mani, M.D.

El receptor de pregnano X (PXR) [también conocido como receptor de esteroides y xenobióticos (SXR)] es un receptor nuclear regulador maestro del metabolismo xenobiótico/endobiótico, la desintoxicación y la inflamación del huésped. Más recientemente, hemos demostrado que el receptor desempeña un papel importante en la transmisión de señales microbianas del huésped en los intestinos con inmunidad innata. Específicamente, hemos demostrado que los metabolitos microbianos de L-triptófano, indoles y propionatos de indol, activan el PXR en las células epiteliales intestinales para promover la homeostasis inmunológica intestinal a través de una vía específica de TLR4 ^* . Este descubrimiento ha llevado a nuestro laboratorio a nuevas direcciones centradas principalmente en los mecanismos moleculares que rigen las relaciones huésped-microbio y microbio-microbio en los intestinos (se podrían utilizar enfoques similares en otros lugares o para otras condiciones fisiológicas-fisiopatológicas).

1.              Descubrimiento de ligandos PXR endobióticos y uso de la imitación de metabolitos microbianos para diseñar fármacos que combatan la inflamación intestinal y el cáncer. Aquí estamos investigando cómo diferentes metabolitos microbianos se unen y activan y/o antagonizan la función de PXR en los intestinos con la esperanza de establecer un papel fisiológico para los metabolitos microbianos en mamíferos. Paralelamente, nos hemos embarcado en enfoques biológicos químicos para el descubrimiento de análogos de propionato de indol como potentes agonistas del ligando de PXR, con la esperanza final de diseñar fármacos de moléculas pequeñas (imitación de metabolitos microbianos) que combatan la inflamación intestinal y el cáncer inducido por inflamación ^** . Más recientemente, el papel de los metabolitos de indol conecta los microbios intestinales con la función neuronal en parte a través de PXR ^*** . También estamos interesados en cubrir todos los demás receptores humanos con respecto a los efectos de los metabolitos microbianos.

2.              Descubrimiento de nuevos microbios y mecanismos que rigen su regulación de la inmunidad innata. Aquí estamos interesados en descifrar los mecanismos moleculares de los metabolitos de indol, así como las pequeñas moléculas imitadoras de indol a medida que interactúan con el microbioma del huésped (por ejemplo, biopelículas, resistencia a fármacos, etc.) en condiciones de homeostasis y estrés intestinal. Este tipo de investigaciones han llevado a la identificación de una nueva cepa bacteriana con un fenotipo comunitario único que altera la inflamación intestinal. Hemos diversificado nuestros intereses al estudio de cómo y por qué estas nuevas cepas bacterianas surgen durante la inflamación, qué regula su comportamiento de enjambre y cómo ejecutan un fenotipo en ratones ^$ . Finalmente, nuestro objetivo es derivar enfoques probióticos, aprovechando nuestro microbioma interno, para el tratamiento de una variedad de condiciones de salud. Estos proyectos han llevado a enfoques multidisciplinarios de diseño de sistemas de administración de fármacos probióticos utilizando la física de la propagación bacteriana, la microbiología molecular y la biología del huésped ^$$ . También estamos interesados en el registro con código de barras de eventos transcripcionales en probióticos y patógenos.

Representative Publications

* Venkatesh M, Mukherjee S, Wang H, Li H, Sun K, Benechet AP, Qiu Z, Maher L, Redinbo MR, Phillips RS, Fleet JC, Kortagere S, Mukherjee P, Fasano A, Le Ven J, Nicholson JK, Dumas ME, Khanna KM, Mani S. Los metabolitos bacterianos simbióticos regulan la función de la barrera gastrointestinal a través del sensor xenobiótico PXR y el receptor tipo Toll 4. Immunity 41(2): 296-310 (2014)

** Dvorak Z et al (40 autores), Mani S*. Dirigido al receptor de pregnano X mediante imitación de metabolitos microbianos. EMBO Molecular Medicine (Cita de portada) 12(4):e11621(2020)

** Dvorak Z, Sokol H, Mani S. Mimetismo de fármacos: receptores promiscuos PXR y AhR e interacciones de metabolitos microbianos en el intestino. Trends Pharm Sci (cita de la portada) 41(12): 900-908 (2020)

*** Serger E et al (trabajo principal del laboratorio Giovanni, Imperial College, Londres). El metabolito intestinal indol-3 propionato promueve la regeneración y reparación de los nervios. Nature 22 de junio doi:10.1038/s41586-022-04884-x (disponible en línea antes de su impresión en 2022)

$ De A, Chen W, Li H, Wright JR, Lamendella R, Lukin DJ, Szymczak WA, Sun K, Kelly L, Ghosh S, Kearns DB, He Z, Jobin C, Luo X, Byju A, Chatterjee S, San Yeoh B, Vijay-Kumar M, Tang JX, Prajapati M, Bartnikas TB, Mani S. Los enjambres bacterianos enriquecidos durante el estrés intestinal mejoran el daño. Gastroenterología 161(1):211-224. doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.017 ( 2021)

$$ Chen W, Mani N, Karani H, Li H, Mani S, Tang JX. El confinamiento permite distinguir entre enjambres y bacterias planctónicas. Elife 10:e64176 (2021)

Más recientes: Ondrová K, Zůvalová I, Vyhlídalová B, Krasulová K, Miková E, Vrzal R, Nádvorník P, Nepal B, Kortagere S, Kopečná M, Kopečný D, Šebela M, Rastinejad F, Pu H, Soural M, Rolfes KM, Haarmann-Stemmann T, Li H, Mani S, Dvořák Z. Los antagonistas alostéricos del receptor de hidrocarburos aril monoterpenoides protegen contra el daño cutáneo ultravioleta en ratones hembra. Comuna Nacional. 11 de mayo de 2023;14(1):2728. doi: 10.1038/s41467-023-38478-6. PMID: 37169746; PMCID: PMC10174618.