Doctor en Medicina Veterinaria, PhD

Patobiología y tratamiento de los trastornos lisosomales del cerebro

Mi formación en Medicina Comparada y Neurociencias sentó las bases de mi interés profesional en las enfermedades neurogenéticas, en particular aquellos trastornos que afectan a los mecanismos homeostáticos neuronales y que dan lugar a discapacidad intelectual y anomalías neuroconductuales relacionadas. Mi laboratorio ha publicado extensamente en el área de análisis de la cascada patogénica en enfermedades lisosomales, definiendo cambios clave en la estructura y función neuronal como consecuencia del compromiso lisosomal. Los estudios actuales incluyen: (i) las causas y consecuencias de la dendritogénesis ectópica y la distrofia neuroaxonal, (ii) la función sináptica alterada subyacente al compromiso intelectual, (iii) la participación de mTOR y TFEB/TFE3 en la desregulación homeostática tras el compromiso lisosomal y su impacto en la función endosómica y autofagasómica, y (iv) la importancia de la recuperación de metabolitos en el procesamiento lisosomal.

Las enfermedades de interés actual incluyen las enfermedades lisosomales Niemann-Pick tipos A y C, mucolipidosis IV, gangliosidosis GM1 y GM2, Sanfilippo tipo A (MPS IIIA), trastornos de Batten (CLN2 y CLN3) y trastornos de almacenamiento de ácido siálico libre como la enfermedad de Salla.

Mi laboratorio también participa de manera significativa en el desarrollo de terapias para enfermedades genéticas del cerebro. Fuimos los primeros en demostrar una corrección prácticamente completa de la enfermedad del sistema nervioso central en el trastorno lisosomal conocido como alfa-manosidosis mediante el uso de trasplante de médula ósea y este enfoque de tratamiento es ahora el estándar de atención para los niños diagnosticados con este trastorno poco común. También hemos buscado activamente tratamientos para Niemann-Pick tipo C (NPC), un trastorno mortal de almacenamiento lisosomal de colesterol y glucoesfingolípidos en niños. Basándonos en nuestros estudios de anomalías en el procesamiento de glucoesfingolípidos en la enfermedad NPC, desarrollamos la primera y actualmente única terapia aprobada (por EMEA) para este trastorno. Se trata del iminoazúcar conocido como N-butildesoxinojirimicina o miglustat, que es un inhibidor parcial de la síntesis de glucoesfingolípidos.

Más recientemente, descubrimos que el excipiente aprobado por la FDA conocido como hidroxipropil beta-ciclodextrina es eficaz para limitar la acumulación intraneuronal tanto de colesterol no esterificado como de glicoesfingolípidos, y extiende drásticamente la esperanza de vida en modelos animales de enfermedad de NPC. Posteriormente, se llevó a cabo la investigación y el desarrollo de ensayos clínicos a través de un consorcio único de científicos/médicos/padres conocido como SOAR (Support Of Accelerated Research) para la enfermedad de NPC (SOAR-NPC) y mediante la colaboración con TRND (Therapeutics for Rare and Neglected Diseases) y NCATS (National Center for Advancing Translational Sciences) en los NIH. Seguimos teniendo la esperanza de que los exitosos estudios preclínicos para la enfermedad de NPC conduzcan a la aprobación de la FDA y la EMA para este compuesto de ciclodextrina ahora conocido como adrabetadex.

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