Winfried Edelmann, Ph.D.

El mantenimiento de la integridad genómica en todos los organismos requiere múltiples vías de reparación del ADN que intervienen en los procesos de replicación, reparación y recombinación del ADN. Las perturbaciones en estas vías pueden conducir a un aumento de las tasas de mutación o a reordenamientos cromosómicos que, en última instancia, dan lugar al cáncer. La reparación de los desajustes del ADN (MMR) es uno de los sistemas de reparación que emplean las células de los mamíferos para mantener la integridad de su información genética mediante la corrección de las mutaciones que se producen durante la replicación errónea. Las mutaciones en los genes MMR están vinculadas a uno de los síndromes de cáncer humano más prevalentes, el síndrome de Lynch, y a un número significativo de cánceres colorrectales esporádicos. A nivel molecular, los tumores que se desarrollan en estos pacientes muestran mayores tasas de mutación genómica, como lo indica el aumento de las mutaciones en las secuencias de repetición de microsatélites (denominada inestabilidad de microsatélites, MSI). La MMR en eucariotas es compleja e implica varios homólogos de las proteínas bacterianas MutS y MutL. En los mamíferos, el inicio del proceso de reparación requiere dos complejos formados por tres homólogos de MutS diferentes (MSH): un complejo entre MSH2-MSH6 para el reconocimiento de desajustes de bases individuales y un complejo entre MSH2-MSH3 para el reconocimiento de inserciones/deleciones. La reacción de reparación también requiere un complejo entre los dos homólogos de MutL MLH1 y PMS2 que interactúa con los complejos MSH para activar los eventos de reparación posteriores que incluyen la escisión de la cadena de ADN que lleva el desajuste y su resíntesis. Además de corregir los desajustes de ADN, el sistema MMR media una respuesta apoptótica al daño del ADN y se cree que ambas funciones son importantes para el mantenimiento del genoma y la supresión tumoral. Hemos generado líneas de ratones dirigidas a genes con mutaciones inactivadoras en todos los diferentes homólogos de MutS y MutL, y también en genes que funcionan en los pasos posteriores de MMR para estudiar sus funciones en el mantenimiento del genoma y la supresión tumoral. Además, hemos generado líneas de ratones knock-in con mutaciones sin sentido y líneas de ratones knock-out condicionales que inactivan funciones específicas de MMR y/o mutaciones modelo encontradas en humanos. Nuestros estudios indican que funciones específicas de MMR juegan papeles distintos en el mantenimiento de la estabilidad del genoma y que los defectos en estas funciones tienen consecuencias importantes para la tumorigénesis. Estos estudios también han revelado que las proteínas MMR juegan papeles esenciales en la recombinación de cambio de clase y la hipermutación somática durante la maduración de anticuerpos y el control de la recombinación meiótica en mamíferos. Actualmente estamos estudiando las funciones de MMR en células madre intestinales (ISCs) y células madre cancerosas (CSCs) en modelos de ratón preclínicos y cómo la pérdida de MMR en células madre afecta la tumorigénesis y la respuesta de los tumores a nuevos tratamientos contra el cáncer, incluyendo enfoques terapéuticos inmunológicos.

Milano CR, Holloway JK, Zhang Y, Jin B, Smith C, Bergmann A, Edelmann W* y Cohen PE. 2019. La mutación del dominio ATPasa del homólogo 5 de MutS (MSH5) revela la necesidad de un complejo MutSγ funcional para todos los entrecruzamientos en la meiosis de mamíferos. G3 (Bethesda). g3 .400074.2019. doi: 10.1534/g3.119.400074. PMID: 30944090  (*autor correspondiente).

La pérdida de MMR y TGFBR2 aumenta la susceptibilidad al cáncer de colon asociado a la inflamación dependiente de la microbiota. Tosti E, Almeida AS, Tran TT, Barbachan e Silva M, Ó Broin P, Dubin R, Beck AP, Mclellan AS, Golden A, O'Toole PW y Edelmann W. 2022. Cell Mol Gastroenterol Hepatol . 7 de junio de 2022:S2352-345X(22)00095-9. doi: 10.1016/j.jcmgh.2022.05.010. En línea antes de imprimir. Número de identificación personal: 35688320. 

Papel de la actividad de la nucleasa EXO1 en el mantenimiento del genoma, la respuesta inmune y la supresión tumoral en ratones Exo1 ^D173A . Wang S, Lee K, Gray S, Zhang Y, Tang C, Morrish RB, Pesenti E, Tosti E, van Oers J, Cohen PE, MacCarthy T, Roa S, Scharff M, Edelmann W* y Chahwan R. Nucleic Acid Research 18 de julio de 2022: gkac616. doi: 10.1093/nar/gkac616. En línea antes de imprimir. PMID: 35849338. (*autor correspondiente).

Enfoques de vacunación y manipulación de la microbiota para la prevención del cáncer de colon en modelos de roedores. Tosti E, Srivastava N y Edelmann. Cancer Prev Res (Filadelfia)) Abril 2023. CAPR-23-0015 Número de modelo: 37012205.